Микробиом. То, что убивает, и то, что делает нас сильнее - Игорь Олегович Стома

для лечения меланомы, рака легких, уротелиального рака, плоскоклеточного рака головы и шеи, почечно-клеточного рака, лимфомы Ходжкина и других локализаций рака.

Рис. 27. Как воздействие на микробиом влияет на эффективность иммунотерапии рака.

Но относительно недавно выяснили, что эффективность этих иммунопрепаратов у разных людей различается, и зависит от того, каков состав микробиома у них в кишечнике (Рис. 27). То есть определенные микробы повышают эффективность иммунотерапии рака, а определенные – снижают!

Одну из первых практических работ в этой области опубликовали ученые из Израиля в журнале Science в 2020 году. Они отобрали пациентов с запущенными стадиями меланомы (с метастазами), которым не помог курс лечения иммунопрепаратами. Затем собрали образцы микробиома кишечника у других пациентов с меланомой, которые были успешно пролечены иммунопрепаратами и достигли полной ремиссии болезни (выздоровления). Ученые выполнили трансплантацию микробиома с последующим повторным лечением иммунопрепаратами в первой группе пациентов. Что в итоге? Ожидаемо, что состав микробиома поменялся у пациентов после пересадки. Но у трех пациентов с первичной неудачей лечения после пересадки микробиома повторное лечение меланомы иммунопрепаратами дало положительный эффект. Сегодня продолжаются уже десятки научных исследований влияния на микробиом с помощью пробиотиков, пересадки донорского микробиома с целью улучшить результаты лечения рака разных локализаций.

Каковы же механизмы этого влияния бактерий на лечение рака? Не обходится без участия микробов в местном иммунном ответе. Ведь многие годы считалось, что микробы отсутствуют в тканях организма. А оказывается, что даже у опухолевых клеток есть микроокружение, то есть раковая опухоль окружена множеством разных клеток организма, включая иммунные клетки и клетки микробов. Можно даже сказать, что существует «микробиом опухоли», и от этих микробов, окруживших раковую опухоль зависит немало в лечении этой тяжелой болезни.

Если о роли вирусов в развитии рака написаны тысячи работ, а вирусная концепция развития рака остается до сих пор одной из ведущих, то вот о роли бактерий пока известно существенно меньше. Одна из последних научных работ, опубликованных в Lancet Microbe в 2024 году, обозначает некоторые штаммы кишечной палочки, как фактор колоректального рака, рака мочевого пузыря и простаты. Известно, например, что распространенность колоректального рака выше в развитых, индустриализированных странах в сравнении с бедными, развивающимися странами. Понятно, что есть и факторы, связанные с питанием. Но выяснилось, что у редких штаммов кишечной палочки есть способность продуцировать особое токсическое соединение, колибактин, которое повреждает ДНК в клетках и может вызывать рак. Так вот распространенность именно таких штаммов кишечной палочки в мире четко связана с географией высокой распространенности вышеуказанных видов рака. То есть при сравнении показателей разных стран более высокая встречаемость этих продуцирующих колибактин бактерий коррелирует с заболеваемостью раком. Возможно, что влияние бактерий микробиома на риск рака более существенно, чем мы сегодня считаем, и впереди откроются новые возможности для борьбы с этим опасным недугом.

3.5. Бактерии и репродуктивное здоровье человека

Человек очень многим в своей биохимии и физиологии похож на других млекопитающих. Однако есть особенность микробиома, которая отличает нас от всех остальных животных на этой планете. Микробы, которые проживают в половых путях у женщин, представлены в основном лактобациллами. Их обычно более 70 % от всех микробов во влагалище. У других млекопитающих лактобацилл в женских половых путях, как правило, меньше одного процента. Лактобациллы разрушают гликоген с получением молочной кислоты, которая закисляет среду влагалища ниже pH 4,5. Почему именно влагалищный микробиом женщин такой уникальный?

Рис. 28. Лактобациллы во влагалище у женщины и у других видов млекопитающих.

Рис. 29. Средний уровень кислотности среды (pH) влагалища у здоровой женщины и женщины с бактериальным вагинозом (БВ) в сравнении с самками 21 разных видов млекопитающих. Сверху – эволюционное расстояние между видами в миллионах лет. Бактериальный вагиноз – нарушение состава микробиома влагалища, сопровождающееся выделениями, зудом, неприятным запахом, болью и жжением. Адаптировано из Miller EA, 2016.

Считается, что кислотность среды влагалища за счет лактобацилл эволюционно помогла развиться человечеству, обеспечив высокий уровень рождаемости, а именно защищая женскую половую систему от внешних микробов, инфекций, помогая сохранить беременность в сложных внешних условиях. Именно естественный отбор и сформировал такой особый «защитный» состав микробов влагалища, позволяя женщинам беременеть, вынашивать и рожать новых людей даже в сложнейших условиях, а также при высокой распространенности инфекций, передающихся половым путем (ИППП). Биологически очевидно то, что виды с активной половой жизнью гораздо больше подвержены риску ИППП, чем те животные, которые обычно имеют всего один репродуктивный опыт за брачный сезон. Как всем хорошо известно, человека отличает как раз множественность и разнообразие репродуктивного опыта, что и повышает риск ИППП, и эволюционно потребовало повышенной защиты женской половой системы с помощью таких микробов, как лактобациллы.

Наиболее важна защита с помощью лактобацилл и кислой среды влагалища во время беременности. Достоверно известно, что на протяжении всей беременности разнообразие микробов во влагалище у женщины снижается и ощутимо нарастает количество лактобацилл. Это тоже природный механизм защиты плода от внешних микробов в течение беременности и на этапе родов. И только после родов, со временем количество лактобацилл во влагалище постепенно снижается до исходного уровня. Интересно то, что вне беременности у женщин имеются существенные различия в микробиоме влагалища. Выделяют как минимум пять бактериальных типов влагалищного микробиома, причем обнаружены существенные отличия в зависимости от расы женщин. У темнокожих и латиноамериканских женщин, к примеру, микробиом влагалища обычно по виду и количеству лактобацилл отличается от микробиома у представительниц европеоидной расы. Но вот что интересно! Во время беременности у всех женщин, вне зависимости от расы, одинаково высоко нарастают лактобациллы во влагалище и становятся абсолютно доминирующим микробом. То есть при беременности биологическое защитное значение лактобацилл во влагалище настолько велико, что стираются прочие индивидуальные различия между женщинами.

Рис. 30. Нарастание лактобацилл во влагалище у женщины во время беременности – главная защита плода от внешних инфекций.

Кстати, известным примером одной из ИППП, от последствий которой женщину и плод часто защищают лактобациллы во влагалище, являются хламидии. В эксперименте ученые даже выяснили, какие именно виды лактобацилл выделяют особую форму молочной кислоты, которая обладает наибольшим защитным эффектом против этой масштабно распространенной инфекции. Недавно было показано, что чем больше лактобацилл у женщины во влагалище во время беременности, тем меньше риск преждевременных родов.

Одной из современных распространенных проблем является бесплодие. Вспомогательные репродуктивные технологии (экстракорпоральное оплодотворение – ЭКО) прочно вошли в медицину и помогли миллионам пар иметь детей. Недавно ученые выяснили, что, оказывается, шансы успешной