Песнь клетки. Медицинские исследования и новый человек - Сиддхартха Мукерджи

Милл-Хилл в Лондоне, а потом в Оксфорде. Ален относится к числу самых блестящих ученых, наделенных даром предвидения, каких я когда-либо знал. В свое время он был в буквальном смысле карикатурой на оксфордского ученого. Он презрительно относился к поездкам на научные сборища в экзотических местах. Слово “тропический” вызывало у него ужас. Почти каждый день он ел на обед рыхлые пирожки с мясной начинкой и в совершенстве владел истинно английским качеством отпускать убийственные эвфемизмы. Если какая-то идея казалась ему глупой или ненаучной, он устремлял неопределенный взгляд куда-то в пространство, выдерживая паузу. А потом произносил: “Ну, эта мысль кажется мне… м-м-м… довольно тонкой”. Должен признаться, на лабораторных семинарах я часто выглядел довольно “тонким”.

В конце 1980-х и начале 1990-х годов Таунсенд и другие ученые начали понимать, каким образом Т-киллеры обнаруживают пораженные вирусом клетки. Таунсенд стал экспериментировать с CD8 + Т-киллерами. В частности, его интересовали клетки, зараженные вирусом гриппа. Как распознаются и уничтожаются такие клетки? Как показал Таунсенд (а до него Цинкернагель и Доэрти), CD 8 + Т-клетки уничтожают клетки тела хозяина, зараженные вирусом гриппа, иными словами, отличают “свое” от “чужого”. Но, как отмечалось выше, собственные клетки уничтожаются только в том случае, если содержат вирус и производят вирусные белки. Какой же вирусный белок распознается клетками-киллерами? Ученые установили, что некоторые Т-киллеры находят внутри зараженных гриппом клеток вирусный белок, названный нуклеопротеином[99].

Тут-то и начинается загадка. Загадка о наружной стороне и об изнанке. “Этот белок, нуклеопротеин, никогда не выходит на поверхность”, – рассказывал мне Ален6. Мы сидели в лондонском такси, возвращаясь с лекции. Сгущались типичные для Лондона сумерки с внезапно прорезывающимися косыми лучами света, и улицы, по которым мы продвигались, – Риджент-стрит, Бери-стрит – представляли собой нескончаемые ряды домов с изредка освещенными окнами и неприступными дверьми. Каким образом сыщик, двигаясь от двери к двери, может найти обитателя одного из таких домов, если тот не высовывает голову наружу?

Т-клетки не могут проникать внутрь клеток – их отделяет мембрана, так как же они распознают внутреннее содержимое инфицированной клетки?

“Нуклеопротеин всегда находится внутри клетки”, – продолжал Ален. Его глаза светились, он вспоминал эксперимент. Он провел самые тщательные измерения, опыт за опытом, неделя за неделей, чтобы найти хоть какие-то следы присутствия нуклеопротеина на поверхности зараженной гриппом клетки, по которым Т-клетка могла бы ее распознать. Но ничего такого не было. Белок никогда не высовывает голову из-за клеточной мембраны. “Если искать среди белков на клеточной поверхности, Т-клетка не найдет там нуклеопротеин, – говорил Ален. – Он невидим на поверхности клетки, его здесь просто нет, однако Т-клетка прекрасно его находит”. Такси затормозило в мерцающем свете, как будто дожидалось ответа.

Так как же Т-клетка находит нуклеопротеин? Важнейшие открытия на эту тему были сделаны в конце 1980-х годов. Ален обнаружил, что CD8+ клетки-киллеры опознают не целый нуклеопротеин, “высунувшийся” из клетки. Клетки обнаруживают вирусные пептиды — отдельные части, или фрагменты, вирусного нуклеопротеина. И очень важно, чтобы эти пептиды были “представлены” Т-клеткам в правильной “рамке” – в данном случае в комплексе с белками главного комплекса гистосовместимости (ГКГС) класса I, который и выносит их на поверхность клетки. Да, это “свое”, но в измененном виде.

Белок ГКГС класса I (который, как обнаружили Цинкернагель и Доэрти, участвует в ответе Т-киллеров) на самом деле является белком-переносчиком и служит той самой “рамкой”. ГКГС выворачивает изнанку наружу, постоянно выгружая на поверхность образцы клеточного содержимого.

Этот белок, как шпион (“наш человек в Гаване”[100]), посылает наружу сигналы о клеточном содержимом, которые может распознать иммунная система. Т-клетке нужен “правильный шпион”, поэтому она должна уметь распознавать “свое”. И ей нужны правильные сигналы, поэтому внутри клетки должен быть чужеродный патоген. Это еще один пример биологического алгоритма. При сочетании правильного шпиона внутри и правильных сигналов (собственная молекула ГКГС, несущая фрагмент вирусного пептида) Т-клетка выполняет свою работу киллера.

В биологии редко обнаруживаются вещи более поразительные, чем полное соответствие структуры молекулы и ее функции, т. е. прекрасное соответствие между тем, как выглядит молекула, и тем, что она делает. Возьмем, к примеру, ДНК – знаменитую двойную спираль. Она выглядит как носитель информации – последовательность четырех химических молекул, А, С, Т и G, выстроенных в специфическом порядке (ACTGGCCTGC), как четырехбуквенная азбука Морзе. Кроме того, структура двойной спирали позволяет понять, как происходит репликация. Нити ДНК комплементарны друг другу, это “инь и ян”: А на одной нити состыкуется с Т на другой, а С сочетается с G. Когда клетка делится, производя две копии ДНК, каждая нить служит матрицей для синтеза противоположной. Инь служит для синтеза ян, ян формирует инь, и образуются две новые двойные спирали, два новых инь-ян ДНК.

Извивающийся хвост бактерий, позволяющий им двигаться, выглядит как хвост, вот только он построен из набора белков. “Мотор”, позволяющий хвосту вращаться, похож на мотор с набором движущихся частей, расположенных по кругу. А “крюк”, соединяющий мотор с хвостом, превращающий круговое движение в движение гребного винта и позволяющий бактерии плыть, выглядит как крюк, специально сконструированный именно для этого превращения.

То же самое относится к молекулам ГКГС класса I. Когда структура этой молекулы была наконец окончательно установлена кристаллографом Памелой Бьоркман7, которая теперь работает в Калифорнийском технологическом институте, выяснилось, что структура молекулы полностью соответствует ее функции. Молекула выглядит именно так, как и следовало ожидать, – как рука, держащая две половинки хот-дога. Две половинки булочки (две белковые спирали молекулы ГКГС) оставляют в середине идеальную ложбинку. Вирусный пептид укладывается в этой ложбинке, как сосиска между двумя половинками булочки, прежде чем его подают Т-клетке.

“Все в этом образе согласуется. Все сходится”, – комментировал Ален. Т-клетка видит как чужеродный элемент (вирусный пептид в ложбинке), так и собственный (спиральные части молекулы ГКГС). Ален был бесконечно растроган, глядя на изображение, – теперь он понимал, как вирусный пептид представляется Т-клетке. “Сердце начинает учащенно биться у каждого иммунолога, когда он или она в первый раз видит трехмерную структуру центра связывания молекулы ГКГС”8, – писал он в статье в журнале Nature, поскольку это объясняет “структурную основу” распознавания антигена. Изображение молекулы ГКГС класса I давало ответы на тысячи вопросов иммунологов и вызывало тысячи новых вопросов. Статью, которая вышла в 1987 году, Ален озаглавил строкой из стихотворения Уильяма Батлера Йейтса: “Что образы от образов родит”9.

Действительно, изображение молекулы ГКГС со связанным пептидом порождает новые образы. Какие элементы молекул ГКГС класса I отвечают за распознавание Т-клетками? И если молекула ГКГС класса I (белок-переносчик) служит