Песнь клетки. Медицинские исследования и новый человек - Сиддхартха Мукерджи

стимуляцию метаболизма холестерина, тем самым в значительной степени снижая уровень холестерина в крови, – по сути, они будут активировать пути метаболизма LDL. И это однократная процедура. Изменение генов перманентно. Если у них все получится, такая генная терапия создаст человека с постоянно низким уровнем холестерина, навсегда защищенного от заболеваний коронарных сосудов, навсегда застрахованного от инфаркта миокарда. Это будет победа клеточной инженерии в области кардиологии. Если использовать любимое выражение моего учителя, “река жизни” всегда будет чистой.

Клетки-стражники. Нейтрофилы и их Kampf против патогенов

В 1736 году я потерял одного из сыновей, чудесного четырехлетнего мальчика, заразившегося оспой.

Я долгое время горько сожалел и сожалею до сих пор, что не ввел ему ее в виде прививки [вакцины]1.

Бенджамин Франклин

Кровь такая красная – цвет в значительной степени определяет само наше представление об этой жидкости, – что белые кровяные клетки оставались неизвестными и незамеченными на протяжении многих столетий.

В 1840-е годы французский патологоанатом из Парижа Габриель Андраль поглядел в микроскоп и обнаружил то, чего, кажется, не замечали два поколения микроскопистов, – еще один тип клеток крови2. В отличие от красных клеток крови, в этих клетках нет гемоглобина, но есть ядро, они различаются по форме и иногда имеют псевдоподии – отростки, по форме напоминающие пальцы. Их назвали лейкоцитами, или белыми клетками крови (белыми их называют лишь по той причине, что они не красные).

В 1843 году английский врач Уильям Эддисон прозорливо предположил, что белые клетки (он их называл “бесцветными частицами”) играют важную роль в механизмах инфицирования и воспаления3. Он собрал результаты вскрытия туберкулов – белесых гнойных узелков, которые обычно появляются при туберкулезе, но также и при других инфекционных заболеваниях. В одном отчете он заметил следующее: “Приятный молодой человек двадцати лет сообщал о кашле и боли в боку… этот легкий [сухой] кашель его измучил”4. Вскоре симптомы прогрессировали с развитием “глухих и глубоких хрипов и очень характерным хлюпаньем при кашле”. Через четыре месяца мужчина умер “со всеми очевидными симптомами глубокого и быстрого угасания”. Исследовав при вскрытии его легкие, Эддисон обнаружил в них “значительное количество туберкулов”5. Между предметными стеклами микроскопа туберкулы часто разваливались или сливались в капли. Было видно, что они состоят из гноя и тысяч белых клеток, как будто эти клетки намеренно собирались в участках воспаления. Как отметил Эддисон, некоторые из них “содержали гранулы”6. Он рассудил, что, возможно, они несли эти гранулы к инфицированным участкам тела.

Но какая связь между белыми клетками и воспалением? В 1882 году беспокойный профессор зоологии Илья Мечников поссорился с коллегами в Одесском университете и перебрался в Мессину на Сицилии, где основал частную лабораторию7. Это был темпераментный человек со склонностью к депрессии (он дважды пытался покончить с собой, один раз – наглотавшись патогенных бактерий), часто находившийся в конфликте с традиционной наукой, но у него был безошибочный экспериментальный нюх.

В Мессине, где на теплых и открытых всем ветрам берегах у мелководья обитало множество морских животных, Мечников начал экспериментировать с морскими звездами. Однажды вечером, оставшись в одиночестве (жена и дети отправились в цирк смотреть на обезьян), Мечников стал обдумывать эксперимент, которому суждено было определить всю его научную карьеру и изменить наше понимание иммунитета. Личинки морских звезд были полупрозрачными, и он видел, как по их телу перемещаются клетки. Особенно его интересовало перемещение клеток к местам повреждений. Что будет, если воткнуть колючку в личинку морской звезды?

Он провел за этим занятием всю ночь и продолжил следующим утром. Вокруг колючки деловито скопилась группа клеток, “толстая амортизирующая прокладка”8. По сути, Мечников наблюдал первые стадии воспалительного процесса и иммунного ответа – привлечение иммунных клеток к поврежденному участку и их активацию при обнаружении чужеродного вещества (в данном случае колючки). Мечников отметил, что клетки двигались к месту воспаления самостоятельно, как будто их влекла какая-то сила или аттрактанты (позднее было установлено, что роль аттрактантов играют специфические белки цитокины и хемокины, выделяемые клетками при повреждении). “Накопление подвижных клеток вокруг чужеродного тела происходит без какой-либо помощи кровеносных сосудов или нервной системы, – писал он, – по той простой причине, что у этих животных нет ни того ни другого. Следовательно, клетки собираются вокруг занозы в результате некоего спонтанного действия”9.

На протяжении следующих нескольких лет Мечников развивал эту идею (о том, что иммунные клетки активным образом направляются к участкам воспаления) и провел ряд опытов. Он распространил свои наблюдения на другие виды организмов и другие формы повреждений. Он использовал инфекционные споры, проникавшие в пищеварительную систему дафний – крошечных ракообразных, которых часто называют водяными блохами. И установил, что иммунные клетки не просто продвигались к месту воспаления. Они пытались поглотить (съесть) инфицирующее вещество или раздражитель, накопившийся в этом участке. Мечников назвал процесс заглатывания и переваривания иммунной клеткой инфицирующего агента фагоцитозом10.

В серии статей, опубликованных в середине 1880-х годов, которые в конечном итоге привели к присуждению Мечникову Нобелевской премии, он называл взаимодействие между организмом и оккупантом немецким словом Kampf которое переводится как “борьба” или “битва”11. Он описывал “разворачивающуюся в организме драму”, походившую на непрерывную битву (есть искушение сказать, что его взаимоотношения с научным истеблишментом тоже были непрерывной битвой). Мечников писал: “Борьба происходит между двумя элементами [микробом и фагоцитирующей клеткой]. Иногда спорам удается прорасти. Появляются микробы, которые выделяют вещество, способное растворять подвижные клетки. В целом такие случаи редки. Гораздо чаще подвижные клетки убивают и переваривают инфекционные споры, обеспечивая организму иммунитет”.

Человеческие версии открытых Мечниковым фагоцитирующих клеток (макрофаги, моноциты и нейтрофилы) одними из первых отвечают на повреждения и проникновение инфекции12. Нейтрофилы образуются в костном мозге. Их название связано с тем, что они окрашиваются нейтральным красителем (а не кислым или основным), отсюда слово “нейтро-фил” – буквально “любитель нейтрального” (красителя)[78].

Попав в циркулирующую кровь, нейтрофилы живут лишь несколько дней. Но какие это насыщенные дни! Под действием инфекции в костном мозге начинают созревать клетки, которые поступают в кровеносные сосуды готовыми к бою – с гранулярной структурой и расширенными ядрами. Шеренга молодых солдат, выстроившихся перед битвой. Специальные механизмы позволяют им быстро просачиваться через ткани и кровеносные сосуды, как в акробатическом этюде. Как будто их влечет маниакальное желание добраться до места инфицирования и воспаления – отчасти это связано со способностью чутко улавливать градиент цитокинов и хемокинов, выделяемых в участке повреждения. Это голодные, энергичные и подвижные машины, созданные для иммунной