Микробиом. То, что убивает, и то, что делает нас сильнее - Игорь Олегович Стома

легко случайно превысить его дозу и достичь описанных выше побочных эффектов. У людей одного и того же веса и возраста одна и та же доза дигоксина давала очень разные эффекты, от недостаточного вплоть до токсического в связи с передозировкой. Выводился этот препарат из организма тоже с очень разной скоростью, задерживаясь у некоторых пациентов достаточно долго. Почему же? Не так давно выяснили, что до 50 % от всего принятого лекарства метаболизируется микробами кишечника до неактивного вещества. Более того, обнаружен микроб (Eggerthela lentha) в составе микробиома кишечника человека, который и отвечает за инактивацию дигоксина. То есть еще до первого приема лекарства можно с помощью знаний о составе микробиома человека подобрать ему оптимальный режим дозирования. Получается, что принимаемые нами лекарства сначала взаимодействуют с нашими микробами, а уже потом начинают действовать на организм человека. Сегодня известны некоторые микробные маркеры для улучшения индивидуального назначения ряда лекарств, что еще раз возвращает наши мысли к будущему персонализированной медицины.

Есть, кстати, и обратные эффекты влияния лекарств на микробы внутри нас. К примеру, один из препаратов для лечения сахарного диабета, метформин, существенно изменяет состав микробов в кишечнике у человека на фоне приема.

Микробиом влияет на эффективность основного средства для лечения болезни Паркинсона, леводопы. Уже даже определены конкретные микробы в кишечнике, которые метаболизируют леводопу, снижая ее эффективность у страдающих болезнью Паркинсона. Таким образом, корректируя состав кишечного микробиома у таких больных, например, с помощью пробиотиков, врачи смогут добиться более эффективного лечения этой тяжелой болезни.

Очень быстро развивающимся направлением сегодня является трансплантология. Пересадки почки и печени являются высоко востребованными операциями, и тысячи людей ожидают своей очереди на трансплантацию. Успех этих сложных процедур зависит не только от техники хирургов, но и от того, как приживется пересаженный орган. Ведь иммунная система реципиента воспримет донорский орган (даже родственный) как чужеродный и начнет иммунную атаку на него. Поэтому так нередко происходит отторжение пересаженного органа, и пациенту приходится начинать все сначала. Для профилактики отторжения назначают лекарства, угнетающие иммунную систему, и тем не менее у части пациентов орган отторгается все равно. Механизм этого процесса сложный, но ведь мы уже знаем, что микробиом кишечника – это фактически еще один «иммунный орган» человека. Более того, частота отторжения пересаженного органа коррелирует с микробной насыщенностью этого органа. К примеру, легкие или печень при пересадке отторгаются чаще, чем почка. Но и микробная насыщенность у них выше, чем в почке. Так что, пересаживая донорский орган, хирурги неизбежно пересаживают с ним и донорский микробиом, который может вступать в конфликт с местными микробами реципиента. Вот такой сложный иммунный «треугольник»: микробы донора – донорский орган – микробы реципиента. Кстати, в одной из работ нашего научного коллектива, опубликованной в 2023 году, мы доказали, что именно состав микробиома кишечника до пересадки печени влияет на риск отторжения печени в послеоперационный период, при учете всех прочих влияющих факторов.

Возвращаясь к тому, как микробы изменяют эффект наших лекарств, вспомним про препарат такролимус. Он широко применяется после пересадки почки, снижая иммунный ответ, для профилактики отторжения пересаженного органа. К примеру, в 2012 году более 90 % пациентов в мире получали это лекарство после пересадки почки. Джон Ли с коллегами из Мемориального онкологического центра им. Слоуна-Кеттеринга в Нью-Йорке еще в 2014 году выявил то, что те пациенты, которые нуждаются в ощутимом повышении дозы такролимуса, отличаются от остальных по составу своего микробиома. В частности, особенная бактерия (Faecalibacterium prausnitzii) была больше, чем в 10 раз представлена в кишечнике у пациентов, нуждавшихся в повышении дозы лекарства для профилактики отторжения почки. Очевидно, что эта бактерия и метаболизировала часть препарата. Логично, что если доктор будет знать эту информацию о микробиоме своего пациента заранее, то он сможет и более адекватно назначить дозу такролимуса, улучшив результаты приживления донорского органа.

Рис. 33. Как люди и микробы «делят» лекарства: эффективность и токсичность лекарств зависят от нашего микробиома.

Таким образом, уже сейчас возможно «профилирование» микробиома с целью более качественного назначения лекарств. В процессе испытаний также и препараты, влияющие на состав микробиома, пробиотические штаммы бактерий, с целью улучшить эффекты и снизить токсичность многих лекарств. В первую очередь, это онкологические препараты, от эффективности и токсичности которых часто зависит жизнь человека.

В этом разделе мы говорили о генетике микробов внутри нас, влияющих на эффективность принимаемых нами лекарств. По сути, это «микробная фармакогенетика», по аналогии с классической фармакогенетикой, как наукой, изучающей генетические характеристики людей в аспекте эффективности и безопасности лекарственной терапии. Проще говоря, есть наследственные особенности действия некоторых лекарств у людей. Оказывается, все сложнее, чем казалось ученым изначально, и лекарства действуют не только на человека, но и на микробный мир внутри человека. Поэтому мы и начинаем глубже изучать «микробные особенности» действия лекарств.

Ну а если вспомнить о коммерческой стороне вопроса, то сейчас ведущие мировые фармацевтические гиганты вкладывают средства в разработку международного «атласа микробиома» для прогнозирования эффективности лекарств. Это важно и для определения режима дозирования, и противопоказаний, и рисков при создании новых лекарств. Так что будущее – за фармакологией, учитывающей мнение микробов внутри нас!

Глава 4

О микробах как лекарствах

4.1. Все эти пробиотики, пребиотики, синбиотики…

Термин «пробиотики» имеет весьма давнюю историю. Еще во времена Ильи Мечникова, более 100 лет назад, под этим термином понимали «живые микроорганизмы, полезные для здоровья хозяина». С тех пор в этом направлении было создано множество коммерческих препаратов, однако чаще всего основой их по-прежнему остаются такие бактерии, как лактобациллы, бифидобактерии, лактококки и некоторые стрептококки. Гораздо реже применяются некоторые дрожжевые грибки, непатогенные (неопасные) типы кишечной палочки и некоторые другие бациллы. В коммерческих масштабах рынок «живых биотерапевтических лекарств» тоже серьезно вырос, составив около 430 миллионов долларов в 2022 году. При этом среднегодовой темп роста данного показателя оценивается более, чем в 20 %, а к 2031 году мировой объем рынка планирует превысить 3 миллиарда долларов.

Долгое время не было ясности, в каких случаях можно все-таки считать конкретный вид микробов пробиотическим. Эта путаница вносила сложности в оценку эффективности разных пробиотиков. Поэтому из-за этих проблем с терминологией и сложностями трактовки в течение многих лет мировое врачебное сообщество относилось к теме пробиотиков с неоправданным скепсисом. Только недавно Всемирная организация здравоохранения и ООН пришли к четкому консенсусу, что же называется сегодня пробиотиком: это препараты живых микробов, которые в адекватных количествах приносят пользу человеку. Пребиотики – это уже не сами микробы, а химические вещества, которые поддерживают рост «полезных» микробов и таким