Ген. Очень личная история - Сиддхартха Мукерджи

у всех червей абсолютно стереотипно. По словам Хорвица, «вы могли бы взглянуть на карту и полностью воспроизвести построение организма, клетка за клеткой», сказав, что «через 12 часов эта клетка единожды разделится, через 48 станет нейроном, а спустя 60 переместится в определенную часть нервной системы червя и закрепится там на всю оставшуюся жизнь. И вы оказались бы чертовски правы. Клетка поступила бы именно так. Она направилась бы именно туда и именно в то самое время».

Но что же определяло идентичность каждой клетки? К концу 1970-х Хорвиц и Салстон получили десятки червей-мутантов с повреждениями разных клеточных линий. Если мушки с ногами на голове казались странными, то мутантные черви составляли по-настоящему диковинный зверинец. Например, у некоторых из них не работали гены, ответственные за образование вульвы – органа, формирующего выход из матки. Яйца, откладываемые такой лишенной вульвы особью, не могли покинуть утробу, в итоге червь, словно какое-то чудовище из тевтонских мифов, заживо пожирался своим нерожденным потомством. Гены, измененные у этих мутантов, контролировали идентичность отдельной клетки вульвы. При этом другие гены контролировали время деления клетки, ее направление по правильному телесному адресу или ее конечные форму и размер.

«Истории как таковой нет вовсе[588] – есть лишь Биография»[589], – написал как-то Эмерсон. Для червя история определенно ужалась до клеточной биографии. Каждая клетка знала, кем быть, потому что гены говорили ей, кем стать (и где и когда стать). Вся анатомия его работала по принципу часового механизма и не более того: там не было ни случайности, ни таинственности, ни неоднозначности – никакого жребия. Клетка за клеткой животное просто собиралось по генетическим инструкциям. Генезис сводился к ген-езису.

Совершенство генетической оркестровки всех событий – включая рождение и позиционирование, достижение заданных размеров и формы, определение идентичности каждой клетки – показалось удивительным, однако новая серия червей-мутантов позволила сделать еще более поразительное открытие. К началу 1980-х у Хорвица и Салстона начали накапливаться данные о том, что гены управляют даже клеточной смертью. Каждый взрослый червь-гермафродит состоял из 959 клеток, однако тщательный подсчет клеток во время его развития говорил о том, что на определенном этапе образуется 1090 клеток. Вроде бы и небольшое различие, но оно никак не отпускало разум Хорвица: 131 клетка всегда почему-то исчезала[590]. Они образовывались в ходе развития, но гибли при созревании червя. Это были отверженные, потерянные дети генезиса. Воспользовавшись своей картой клеточных линий, Хорвиц с Сальстоном установили биографии 131 смертницы. Оказалось, что уничтожаются только особые клетки, образующиеся в определенное время. Это – избирательная чистка: ничто в развитии червя не полагается на волю случая. Смерть этих клеток – точнее, плановое добровольное самоубийство – тоже выглядела генетически программируемой.

Программируемая смерть? Генетики только что бились над программируемой жизнью этого червя. Неужели даже его смерть контролируется генами? В 1972 году австралийский патолог Джон Керр обнаружил такой же тип клеточной гибели и в нормальных тканях, и в претерпевающих раковую трансформацию. До того биологи воспринимали клеточную смерть как процесс в основном случайный, поскольку наблюдали феномен под названием некроз («почернение», если буквально) – характерное следствие ушибов, ранений, инфекций. Некроз обычно сопровождался разложением тканей с дальнейшим нагноением и омертвением. Но в некоторых тканях, как показалось Керру, клетки в ожидании гибели активировали особые структурные изменения – словно запускали «программу смерти». Отмирающие клетки не провоцировали гангрену, язвы или воспаление; они обретали этакую жемчужную прозрачность увядания – как лилии после долгого пребывания в вазе. Если некротическая смерть ассоциировалась с почернением, то эта – с выбеливанием (словно ошибки замазывались негустым корректором). Интуиция подсказывала Керру, что две эти формы умирания принципиально различаются. «Это контролируемое удаление клеток, – писал он, – активный, изначально запрограммированный феномен», управляемый «генами смерти». Для описания этого процесса он выбрал выразительное греческое слово, означающее опадение листьев или лепестков с растений, – апоптоз[591].

Но что это за «гены смерти»? Хорвиц и Салстон получили еще одну серию мутантов: на этот раз без нарушений клеточных биографий, зато с изменениями схем клеточной смерти. У одного мутанта содержимое гибнущих клеток должным образом не сортировалось. У другого клеточные останки не удалялись[592] и скапливались в концах его тела, словно отходы во время неапольской забастовки мусорщиков. Хорвиц предположил, что гены, поврежденные у этих мутантов, кодировали палачей, уборщиков-сортировщиков и крематоров клеточного мира, то есть активных участников уничтожения.

У мутантов следующей серии схемы клеточной смерти искажались еще радикальнее: трупы клеток у них даже не образовывались. У одного червя все приговоренные клетки – 131 то есть – выживали. У другого избегали смерти специфические клетки. Студенты Хорвица прозвали мутантных червей живыми мертвецами и вомби – от «червь» (англ. worm) и «зомби». Инактивированные у таких червей гены относились к мастер-регуляторам каскада клеточной смерти. Хорвиц назвал эти гены ced – от C. elegans death.

Примечательно, что несколько генов – регуляторов клеточной смерти вскоре ассоциировали с канцерогенезом у человека. В человеческих клетках тоже есть гены, которые организуют клеточную гибель путем апоптоза. Многие из них очень древние и по структуре и функциям сильно напоминают родственников из червей и мух. В 1985 году биолог-онколог Стэнли Корсмейер обнаружил, что человеческий ген BCL2 нередко мутирует в лимфомах. Этот ген оказался родственным ced9, одному из регуляторов клеточной смерти, найденных Хорвицем у червя[593]. Продукт гена ced9 предотвращает клеточную смерть, изолируя специализированные белки, работающие палачами[594] (отсюда и «клетки-зомби» у мутантных червей). В человеческих клетках повышенная активность гена BCL2 выливается в блокировку каскада смерти, а значит, в появление клеток, патологически неспособных умирать – то есть раковых.

Но диктовалась ли судьба каждой клетки червя генами и только генами? Хорвиц и Салстон обнаружили исключительные пары клеток[595], судьба которых определялась случайным образом – как если бы они подбрасывали монетку. Она зависела в основном не от генетических предначертаний, а от соседства с теми или иными клетками[596]. В Колорадо два специалиста по биологии червей, Дэвид Хирш и Джудит Кимбл, назвали этот феномен естественной неопределенностью.

Но даже такая неопределенность[597], по заключению Кимбл, была крайне ограниченной. Идентичностью каждой из «вольноопределяющихся» клеток на самом деле управляли сигналы соседок с генетически предопределенной судьбой. Бог червей, очевидно, оставил в их замысле крохотные лазейки для случая, но делегировать построение их внутреннего плана игральным костям все же не рискнул.

Таким образом, червь строился на основе двух потоков инструкций – внутреннего, от генов, и внешнего, от межклеточных взаимодействий. Бреннер