Ген. Очень личная история - Сиддхартха Мукерджи

опубликованных с 1986 по 1990 год, Нюслайн-Фольхард и ее коллеги окончательно определили несколько факторов, сигнализирующих о необходимости «головной» или «хвостовой» дифференцировки. Сейчас мы знаем, что минимум восемь таких факторов – преимущественно белков[580] – зрелая муха производит и асимметрично размещает в яйцеклетке при ее формировании. Поскольку за весь процесс отвечает будущая мать, эти вещества назвали материнскими факторами. Неравномерное их распределение обеспечивается тем, что сама яйцеклетка внутренне поляризована, и одни вещества откладываются в «головном» ее конце, а другие – в «хвостовом».

Белки, таким образом, формируют в яйце концентрационный градиент. Как в случае с диффузией сахарозы из кубика сахара в кофе, высокие их концентрации наблюдаются у одного полюса яйца, а низкие – у другого[581]. Движение химического вещества через белковый матрикс может даже напоминать проникновение сиропа в овсянку: при этом формируются характерные трехмерные узоры. В зависимости от локальной концентрации тех или иных факторов избирательно активируются те или иные гены, что позволяет заложиться передне-задней оси и иным элементам плана тела.

Этот процесс бесконечно рекурсивен – как история о первичности курицы или яйца. Мухи с головами и хвостами производят яйцеклетки с головами и хвостами, которые производят эмбрионы с головами и хвостами, из которых вырастают мухи с головами и хвостами – и так далее до бесконечности. А на молекулярном уровне это выглядит так. На ранней стадии развития эмбриона белки, кодируемые геномом матери, концентрируются в той или иной его части. Они активируют или подавляют специфические гены, определяя таким образом передне-заднюю ось зародыша. Те гены, в свою очередь, активируют «гены-картографы», которые обеспечивают закладку сегментов и разделение тела на крупные домены. Картографы активируют или подавляют гены, определяющие – тоже путем активации и подавления подопечных им генов – специализацию сегментов, развитие органов и иных структур[582].

Развитие человеческого эмбриона, видимо, тоже проходит в три подобных организационных этапа. Как и у мухи, в начале эмбриогенеза гены «материнского эффекта» с помощью химических градиентов организуют зародыш по трем основным осям: голова – хвост, спина – живот, правая сторона – левая сторона. Затем череда аналогов мушиных генов сегментации инициирует разделение эмбриона на его главные структурные части: головной мозг, спинной мозг, скелет, кожу, пищеварительный тракт и так далее. И наконец, гены, санкционирующие построение органов и частей тела, обеспечивают формирование конечностей с пальцами, глаз, печени, почек и легких.

«Грех ли делает гусеницу куколкой[583], куколку – бабочкой, а бабочку – прахом?» – задался в 1885 году вопросом немецкий теолог Макс Мюллер. Спустя век биология предложила ответ: не грех то вовсе, а шквал активации генов.

В классической детской книжке Лео Лионни[584] «Дюйм за дюймом» малиновка сохраняет жизнь червячку, потому что тот предлагает ей свое тельце ровно в дюйм в качестве мерила для оценки размеров «всяких штуковин». Червячок измеряет хвост малиновки, клюв тукана, шею фламинго и ноги цапли – мир птиц таким образом получает своего первого сравнительного анатома.

Генетики тоже научились ценить маленьких существ: они оказались чрезвычайно полезными для измерения, сравнения и понимания куда более масштабных «штуковин». Мендель лущил горы гороха. Морган определял частоты мутаций у мушек. И наконец, 700 напряженных минут от зарождения мушиного эмбриона до образования его первого сегмента – пожалуй, наиболее тщательно изученный отрезок времени в истории биологии – частично разрешили одну из главных биологических загадок: как гены координируют свою работу, чтобы единичную клетку превратить в исключительно сложный организм?

Но понадобилось существо еще миниатюрнее – червячок длиной меньше дюйма, – чтобы разгадать вторую часть этой загадки: как новые клетки эмбриона понимают, кем им стать? «Мушиные» эмбриологи составили общую схему развития организма как последовательного развертывания трех фаз – закладки осей, разбивки тела на сегменты и формирования органов, – каждой из которых управляет каскад генов. Но чтобы понять эмбриогенез на глубинном уровне, генетикам нужно было выяснить, как гены определяют судьбу отдельных клеток.

В середине 1960-х Сидней Бреннер в Кембридже приступил к поискам организма, способного помочь в определении таких судьбоносных факторов. Даже малюсенькая дрозофила с ее «сложными глазами, членистыми ногами и изощренными поведенческими паттернами» была слишком велика для задач Бреннера. Чтобы выяснить, как гены навязывают клеткам их будущую «профориентацию», ему нужен был организм столь малый и простой, что каждую новую клетку его эмбриона можно было бы учесть и отследить во времени и пространстве. (В качестве точки отсчета можно взять человека с его почти 37 триллионами клеток: картировать их специализацию не по силам даже самым мощным компьютерам.)

Бреннер превратился в знатока крохотных существ, этакого бога мелочей[585]. Он штудировал зоологические учебники XIX века в поисках животного, которое удовлетворяло бы всем его требованиям. В конце концов он остановился на крошечном почвенном черве Caenorhabditis elegans (C. elegans, если кратко). Зоологи отмечали, что этот червь эутеличен: после достижения зрелости количество клеток в теле каждой особи остается неизменным и характерным для вида. Это постоянство открывало перед Бреннером новые исследовательские горизонты: если у каждого червя сохраняется одно и то же число клеток, его гены обязаны содержать судьбоносные инструкции для каждой клетки тела. «Мы намереваемся выявить у червя каждую клетку[586] тела и проследить клеточные линии, – писал он Перуцу. – А еще мы собираемся исследовать постоянство развития и его генетический контроль с помощью выявления мутантов».

Учет клеток всерьез начался в первой половине 1970-х. Поначалу Бреннер уговорил одного из коллег по лаборатории, Джона Уайта, нанести на карту положение каждой клетки нервной системы червя, однако вскоре он раздвинул рамки и решил отследить потомство всех без исключения клеток. Недавно защитившего диссертацию Джона Салстона рекрутировали на подсчет клеток. В 1974-м к команде присоединился свежеиспеченный выпускник Гарварда, молодой биолог по имени Роберт Хорвиц.

Это был изнурительный, галюциногенный труд. Как вспоминал потом Хорвиц, «будто пялишься в таз с сотнями виноградин»[587] несколько часов подряд и наносишь на карту происходящие с каждой виноградиной пространственно-временные изменения. Так, клетка за клеткой, складывался всеобъемлющий атлас клеточных судеб. Взрослые черви делились на две категории – гермафродиты и самцы. Гермафродиты состояли из 959 клеток, самцы – из 1031. К концу 1970-х удалось линию каждой из этих 959 клеток проследить до прародительницы, одной исходной клетки. Это тоже была карта, но совершенно уникальная в истории науки – карта судьбы. Теперь можно было приступать к экспериментам с клеточными линиями и их идентичностью.

Три особенности этой карты клеточных судеб казались поразительными. Первая заключалась в ее инвариантности у разных особей. Каждая из 959 клеток образовывалась