Ген. Очень личная история - Сиддхартха Мукерджи

роль среда: добавьте рентгеновское излучение или химический агент, повреждающий ДНК, и частота мутаций возрастет. Не менее важен и случай, так как накапливаемые мутации случайны. Другие гены усиливают или смягчают эффекты BRCA1: это могут быть гены, задействованные в починке ДНК или в привлечении белка BRCA1 к разрывам цепей.

Мутации в BRCA1, таким образом, определяют будущее, но не в том смысле, в котором определяют будущее мутации в гене муковисцидоза или болезни Хантингтона. Именно знание о мутантном BRCA1 кардинально меняет будущее женщины – хотя само это будущее остается совершенно неопределенным. Для части женщин генетический диагноз становится всепоглощающим: будто вся их жизнь и энергия уходят на ожидание рака и воображаемую борьбу – с заболеванием, которого у них еще нет. Тревожное новое слово с отчетливым оруэлловским оттенком было придумано для обозначения этих людей: предживущие – пред-выживающие.

Вторая история касается генетической диагностики шизофрении и биполярного расстройства – и здесь наша история замыкается в круг. В 1908 году швейцарско-немецкий психиатр Ойген Блойлер[1118] ввел понятие «шизофрения» для обозначения уникального психического заболевания, которое характеризуется ужасающей формой когнитивного распада – настоящим коллапсом мышления. Шизофренией, которая прежде носила название «деменция прекокс» (раннее слабоумие), часто страдали молодые люди. Упадок их когнитивных способностей был постепенным, но необратимым. Они слышали в своей голове голоса, заставляющие их совершать странные, неуместные поступки (вспомните внутренний голос Мони, который настойчиво нашептывал: «Пописай здесь, пописай здесь…»). Иллюзорные видения появлялись и исчезали. Способность упорядочивать информацию и действовать целенаправленно пропадала, зато – будто бы из преисподней разума – возникали новые слова, страхи и тревоги. В конечном итоге все организованное мышление рассыпалось, запирая шизофреника в лабиринте ментальных обломков. Блойлер считал главной особенностью заболевания раскалывание или, скорее, расщепление когнитивного аппарата мозга. Этот феномен и дал жизнь слову «шизо-френия» – «расщепление рассудка».

Как и многие другие генетические заболевания, шизофрения существует в двух формах – наследственной и спорадической. Некоторые семьи это расстройство преследует из поколения в поколение. Время от времени в таких семьях появляются и люди с биполярным расстройством (Мони, Джагу, Раджеш). Спорадическая, или шизофрения de novo, напротив, врывается в жизнь семьи как гром среди ясного неба: молодой человек, в чьей родословной не было случаев заболевания, внезапно переживает когнитивный коллапс, который часто ничего или почти ничего не предвещало. Генетики пытались разобраться в замеченных закономерностях, но так и не смогли построить модель этого расстройства. Как одна и та же болезнь может быть и спорадической, и наследственной? И как связаны биполярное расстройство и шизофрения – два, казалось бы, несхожих психических нарушения?

Первые подсказки об этиологии шизофрении[1119] подарили близнецовые исследования, которые в 1970-х выявили поразительный уровень конкордантности у близнецов. В парах идентичных близнецов вероятность того, что шизофрения разовьется у обоих, составляла 30–50 %, в то время как в разнояйцевых парах она не превышала 10–20 %. Если же определение шизофрении расширяли так, чтобы оно включало и более мягкие социальные и поведенческие нарушения, то конкордантность у идентичных близнецов взлетала до 80 %.

Несмотря на столь многообещающие подсказки, указывающие на генетические причины, умами психиатров в те годы владело представление о шизофрении как подавленной форме сексуальной тревожности. Фрейд, как известно, объяснял параноидный бред «бессознательными гомосексуальными импульсами», очевидно, порождаемыми доминантной матерью и слабым отцом. В 1974-м психиатр Сильвано Ариети вменил шизофрению в вину «властной, придирчивой и враждебной матери[1120], которая не дает ребенку ни единого шанса самоутвердиться». Хотя реальные исследования ни на что подобное и не намекали, идея Ариети была столь соблазнительной – может ли что-то пьянить сильнее, чем смесь сексизма, сексуальности и психических заболеваний? – что принесла ему множество почетных званий и наград, включая Национальную книжную премию США[1121] в категории «Наука».

Потребовалось собрать все силы генетики человека, чтобы пролить свет разума на представления о безумии. На протяжении 1980-х череда близнецовых исследований упрочивала гипотезу о генетических причинах шизофрении. Раз за разом конкордантность у идентичных близнецов по сравнению с разнояйцевыми оказывалась такой высокой, что отрицать генетическую подоплеку было уже невозможно. Документально зафиксированные истории семей с повторяющимися во многих поколениях случаями шизофрении и биполярного расстройства – таких, как моя, – тоже указывали на генетическую основу.

Но какие гены действительно в этом участвовали? Введенные в конце 1990-х новаторские методы секвенирования ДНК, объединяемые под названием секвенирование нового поколения, позволили генетикам «читать» любой человеческий геном сразу сотнями миллионов нуклеотидных пар. Суть этих методов сводится к колоссальному масштабированию стандартного секвенирования: геном человека разбивают на десятки тысяч фрагментов, секвенируют их одновременно, то есть параллельно, и «собирают» геном заново с помощью компьютерной программы, которая ориентируется по перекрывающимся частям фрагментов. Подобным образом можно секвенировать геном целиком (это будет полногеномное секвенирование) или выборочно – например, только белок-кодирующие участки, экзоны (это будет секвенирование экзома).

Такое массивное параллельное секвенирование особенно эффективно в охоте за геном, когда есть возможность сравнить несколько близкородственных геномов. Если у одного члена семьи болезнь есть, а у остальных ее нет, то поиск патологического гена безмерно упрощается. Охота за геном превращается в игру «найди десять отличий» гигантских масштабов: сравнив последовательности ДНК всех близких родственников, можно вычленить мутации, свойственные только больному.

Спорадическая форма шизофрении предоставила отличную возможность проверить мощность этого подхода. В огромном исследовании 2013 года[1122] участвовали 623 юноши и девушки с шизофренией, чьи родители и сиблинги были здоровы. Ученые секвенировали геномы членов этих семей. Поскольку геномы в пределах любой отдельно взятой семьи очень сходны, отличаться у больных должны были как раз потенциально виновные гены[1123].

У 617 детей удалось обнаружить мутации, которые не встречались ни у одного из родителей. В среднем на каждого ребенка приходилось по одной мутации, хотя у некоторых их было больше. Около 80 % мутаций фиксировали на хромосоме, полученной от отца, и возраст отца был существенным фактором риска. Это наводило на мысль о появлении мутаций в ходе сперматогенеза, причем чаще у пожилых мужчин. Многие из этих мутаций предсказуемо затрагивали гены, влияющие на синаптические контакты нейронов и развитие нервной системы. Хотя в этих 617 случаях сотни мутаций возникли в сотнях генов, иногда один и тот же ген мутировал в нескольких разных семьях, что значительно повышало вероятность его связи с заболеванием[1124]. Эти мутации по определению были спорадическими, de novo – то есть возникшими при зачатии ребенка. Спорадическая шизофрения может быть следствием изменений в развитии нервной системы, вызванных изменениями в генах, которые обеспечивают это развитие. Интересно, что многие гены, отмеченные в этом исследовании, были вовлечены