Ген. Очень личная история - Сиддхартха Мукерджи

В 1978-м, когда Национальный институт онкологии США запускал исследование больных раком молочной железы, велись масштабные дискуссии о причинах этого заболевания. Один лагерь экспертов утверждал, что оно возникает из-за хронической вирусной инфекции, спровоцированной избыточным приемом оральных контрацептивов. Другие эксперты обвиняли стресс и диеты. Кинг попросила добавить в опросный лист два вопроса: «Были ли в семье пациента случаи рака груди?» и «Были ли в семье пациента случаи рака яичников?». К окончанию исследования удалось выявить генетическую связь: Кинг обнаружила семьи с уходящей в глубины прежних поколений историей обоих видов рака. С 1978-го по 1988-й она добавила в свой список[1112] сотни таких семей и составила гигантские генеалогические деревья пациенток с раком груди. В одной семье, насчитывавшей более 150 родственников, Кинг выявила 30 страдающих этим заболеванием женщин.

Углубленный анализ всех родословных позволил предположить, что за многочисленные наследственные случаи отвечает один-единственный ген – однако вычислить его было непросто. Хотя подозреваемый ген и повышал риск развития рака больше чем в 10 раз, далеко не все его носители заболевали. Мутации «гена рака груди», как выяснила Кинг, обладали неполной пенетрантностью: их эффект не всегда полностью «проникал» в индивида, вызывая симптом (то есть рак груди или яичников).

Хотя эффект пенетрантности и вносил путаницу, коллекция случаев Кинг была столь велика, что ей удалось провести анализ сцепления на основе данных о многочисленных поколениях многочисленных семей и сузить зону поиска подозреваемого гена до 17-й хромосомы. К 1988 году она приблизилась к нему вплотную[1113], установив его локус: 17q21. «Ген все еще остается гипотезой», – сказала она. Но теперь хотя бы подтверждалось его физическое присутствие на человеческой хромосоме. «Спокойствие в условиях многолетней неопределенности[1114] было <…> уроком, вынесенным из лаборатории Уилсона, и важной частью всего, что мы делали». Кинг назвала ген BRCA1[1115], хотя его еще только предстояло выделить.

Установление хромосомного локуса BRCA1 запустило яростную гонку по идентификации гена. В начале 1990-х команды генетиков по всему земному шару, включая группу Кинг, задались целью клонировать BRCA1. Новые технологии вроде полимеразной цепной реакции (ПЦР) позволяли исследователям получать миллионы копий гена в пробирке. Вкупе с удобными и эффективными методиками клонирования, секвенирования и картирования генов они давали возможность быстро перейти от хромосомной локализации к конкретному гену. В 1994-м частная компании из Юты под названием Myriad Genetics объявила о выделении гена BRCA1. В 1998-м Myriad запатентовала[1116] его последовательность. Это был один из первых патентов, выданных на генную последовательность человека.

Myriad видела главным приложением BRCA1 в клинической медицине генетическое тестирование. В 1996-м, еще до получения патента, компания вывела на рынок генетический тест на мутации BRCA1. Тест был простым. Вначале генетический консультант оценивал принадлежность женщины к группе риска. Если в ее семейной истории встречался рак груди, мазок с клетками из ее ротовой полости отправляли в центральную лабораторию. В лаборатории с помощью ПЦР размножали фрагменты гена BRCA1, секвенировали их и идентифицировали в нем мутации. Обратно поступал отчет, определяющий ген как «нормальный», «мутантный» или «сомнительный» (некоторые нетипичные мутации еще не классифицировали по уровню риска).

Летом 2008-го я познакомился с женщиной, чью семейную историю отягощал рак груди. Джейн Стерлинг была 37-летней медсестрой из региона Норт-Шор штата Массачусетс. История ее семьи была будто бы выписана из картотеки Мэри-Клэр Кинг: прабабушка, у которой рак груди проявился в молодости; бабушка, в 45 перенесшая радикальную мастэктомию из-за рака; мать, которую двусторонний рак груди настиг в 60. У Стерлинг было две дочери. Она узнала о тестировании на мутации BRCA1 лет десять назад и после рождения первой дочери подумывала его пройти, но в итоге забросила эту затею. Рождение второй дочери и выявление у близкой подруги Стерлинг рака груди окончательно склонили ее к генетическому тестированию.

Тест оказался положительным. Две недели спустя она вернулась в клинику, вооруженная бумажками, которые были испещрены вопросами. Что ей делать со знанием о своем диагнозе? У женщин с дефектным BRCA1 риск развития рака груди в течение жизни составляет 80 %. Но генетический тест ничего не говорит ни о времени начала заболевания, ни о возможном типе рака. Раз мутация BRCA1 показывает неполную пенетрантность, то у женщины с такой мутацией может развиться неоперабельный, агрессивный, устойчивый к терапии рак груди в 30 лет; у нее может развиться чувствительная к лечению разновидность в 50 или вялотекущая в 75; и наконец, рака у нее может не быть вовсе.

Когда ей следует сообщить о диагнозе дочерям? «Некоторые из этих женщин [с мутацией в BRCA1][1117] ненавидят своих матерей», по словам писательницы, тоже получившей положительный результат. (Ненависть к матерям уже сама по себе высвечивает хроническое непонимание генетики и изнуряющий эффект этого непонимания на человеческую психику; мутантный BRCA1 можно с равной вероятностью унаследовать как от матери, так и от отца.) Должна ли Стерлинг известить своих сестер? Своих теток? Троюродных сестер?

Неопределенность исхода усугублялась неопределенностью выбора тактики поведения. Стерлинг могла решить не делать ничего – просто наблюдать и ждать. Она могла решиться на двустороннюю мастэктомию и (или) удаление яичников, чтобы радикально снизить риск опухолеобразования в этих органах – «отрезать грудь назло генам», как определила это одна женщина с мутацией в BRCA1. Стерлинг также могла сделать ставку на усиленные проверки – регулярные маммографии, самообследования и МРТ – с целью поймать рак на ранней стадии. Или же она могла начать прием гормональных препаратов вроде тамоксифена, которые снижали бы риск образования некоторых, хотя и не всех, видов рака.

Причина такого разнообразия исходов отчасти кроется в самой биологии BRCA1. Этот ген кодирует белок, играющий ключевую роль в репарации поврежденной ДНК. Для клетки разрыв цепочек ДНК означает начало катастрофы. Поломка влечет за собой утрату информации, а это – кризис. Вскоре после повреждения ДНК к ее оборванным концам привлекается белок BRCA1, который должен начать ремонт. У пациентов с нормальным геном белок запускает цепную реакцию, в ходе которой десятки других белков собираются в месте повреждения ДНК и оперативно устраняют брешь. У пациентов с мутацией в гене аномальный белок BRCA1 не вовлекается в процесс должным образом и разрывы цепей не устраняются. Мутация, таким образом, допускает появление новых мутаций – как пламя подпитывает пламя, – пока механизмы контроля клеточного роста и метаболизма не ломаются окончательно, что в итоге и приводит к раку груди. Злокачественные опухоли даже у пациенток с мутантным BRCA1 появляются от суммы разнообразных воздействий. Безусловно, играет