Песнь клетки. Медицинские исследования и новый человек - Сиддхартха Мукерджи

сантиметру чуть ли не каждый месяц? Мы знаем, что клетки зрелого хряща не делятся и не растут, так какие же клетки порождают новые клетки кости неделю за неделей? Существует ли некий резервуар скелетных клеток, поддерживающих рост молодых костей хрящевой и костной тканей? Клетки, которые Дэн высветил в теле мыши, находились именно в пластинке роста в виде четкой и слегка изогнутой линии, как ряд прекрасно сформированных зубов. Я смотрел и смотрел. И был невероятно заинтригован.

В жизни ученых бывают моменты, когда речь пропадает. Тогда между мной и Дэном произошло нечто похожее. Речь – по крайней мере, обычная речь – исчезла. Мы действовали инстинктивно. Между нами проносились феромоны идей, в основном без слов. В ту ночь я долго не ложился спать, обдумывая новый эксперимент, который нам нужно будет провести. На следующее утро я пришел в лабораторию и обнаружил, что Дэн уже все сделал.

Первая серия опытов была простой. Что это были за клетки? Где они обитали? В какой период времени? В первом эксперименте Дэн увидел светящиеся клетки с белком Gremlin-i в пластинке роста молодой мыши. В зародыше мыши он обнаружил группы этих клеток именно в тех местах, где формировались новые хрящи и кости. Вообразите формирующуюся крохотную лапку или малюсенький пальчик. Эти клетки были именно там и делились с бешеной скоростью.

Он продолжал наблюдать, и выяснилось нечто потрясающее: клетки мигрировали из костей новорожденного животного к пластинке роста (к тому месту, где головка кости соединяется с ее длинной частью) и самостоятельно выстраивались в четкую линию. По мере взросления мыши, когда кость переставала удлиняться, этих клеток становилось все меньше и меньше. Таким образом, эти клетки явно имели какое-то отношение к образованию кости.

Но какое? Молекулярный маячок, созданный Дэном, имел еще одно свойство. С его помощью можно следить за судьбой клетки по мере ее деления. Для этого нужно произвести дополнительные манипуляции, и тогда, если одна клетка производит белок Gremlin-i (и, следовательно, светится), ее дочерние клетки тоже будут светиться, и так далее до бесконечности. Это так называемый метод отслеживания линий, как будто вы отыскиваете всех представителей огромной семьи, даже если они рассеяны во времени и в пространстве. Это молекулярный способ высвечивания семейного древа.

Дэн провел этот эксперимент с очень молодой мышью. И следя за клетками, синтезирующими белок Gremlin, обнаружил, что те дают начало новым хрящам. Это меня заинтересовало: хрящевые клетки всегда оставались до некоторой степени загадочными. Но по мере того, как он следил за развитием ткани все дольше и дольше, семейное древо все усложнялось и усложнялось. Следующими засветились большие округлые клетки зрелой хрящевой ткани. А потом начали светиться остеобласты – клетки, формирующие кость. Наконец, появились совсем неизвестные клетки с вытянутыми наружу веретенообразными волокнами; мы назвали их ретикулярными клетками, но их функция оставалась непонятной. Пожалуй, удивительнее всего то, что самые первые, исходные клетки с помеченным белком Gremlin не исчезали – по крайней мере, в теле молодой мыши. Итак, Дэн нашел ту самую клетку – которая находится в пластинке роста и дает начало хрящевым клеткам, впоследствии превращающимся в зрелые остеобласты, а это два основных компонента костной ткани. Мы назвали эти клетки OCHRE: Osteo (кость), CHondro (хрящ) и РЕтикулярные клетки.

Дэн, Тим Вонг и я опубликовали статью в журнале Cell в 2015 году3. В то же самое время блестящий молодой исследователь (а ныне ассоциированный профессор) Чак Чан, работавший с Ирвингом Вайсманом в Стэнфорде, тоже обнаружил скелетные стволовые клетки4.

Худой и высокий Чан похож на панка; он всякий раз приходит в лабораторию, словно только что вернувшись с рейва. Однако он обладает поразительной экспериментальной дисциплиной. Чан, Вайсман и бывший хирург, а ныне ученый Майкл Лонгейкер измельчали кости и использовали проточную цитометрию – любимый метод Вайсмана – для выделения популяций скелетных клеток, дающих начало хрящам и костям. Их статья вышла одновременно с нашей, в том же выпуске журнала Cell. Сходство (генетическое, физиологическое, гистологическое) между двумя типами клеток, обнаруженными нашими группами, было поразительным. Мы вступили в дружеское соперничество за то, чтобы дать клетке название. Кажется, OCHRE (кстати, охра – один из моих любимых оттенков) все же побеждает.

Первые статьи Дэна и Чака подняли ряд вопросов. До сих пор неизвестно, порождают ли клетки с помеченным белком Gremlin сначала молодые хрящевые клетки (промежуточные), а потом уже остеобласты, или же они дают начало обеим линиям одновременно. Есть ли какие-то внешние или внутренние факторы, которые влияют на эту дифференцировку? Как поддерживается это равновесие (гомеостаз)? И воспроизводят ли эти клетки сами себя? Первые результаты экспериментов по пересадке этих клеток в кости мышей подтверждают, что клетки возобновляют сами себя. Таким образом, клетки с помеченным белком Gremlin действительно можно назвать истинными скелетными стволовыми клетками, способными превращаться в клетки разных типов и возобновляться. Наверное, моя лаборатория и я сам больше всего гордимся именно открытием клеток OCHRE (предполагаемых клеток-предшественников или стволовых клеток). Теоретически они позволяют ответить на два очень старых вопроса. Как растут кости у подростков? Благодаря специфической популяции клеток, находящихся на пластинках роста на двух концах кости, происходит выработка хрящевых клеток и остеобластов, способствующих ее удлинению. А почему рост прекращается? Потому, что эта популяция со временем постепенно исчезает, так что по достижении взрослого возраста таких клеток в организме остается крайне мало.

Но это не все. В истории произошел еще один поворот. Шон Моррисон из Техаса – бывший ученик Вайсмана и самый упорный клеточный биолог из всех, кого я знаю, – обнаружил в костном мозге еще один тип клеток, способных производить остеобласты и формировать костную ткань. В отличие от клеток с помеченным белком Gremlin, клетки Моррисона (назовем их LR по названию одного из генов, который в них экспрессируется) рождаются позже, во взрослом возрасте, и в основном дают начало костной ткани, нарастающей вдоль длинной части кости – не в пластинках роста, а вдоль костной трубки между двумя пластинками5. Эти клетки не являются источником хрящевых или ретикулярных клеток. Но если кость сломана где-то посредине, клетки LR активируются и создают клетки, которые восстанавливают поврежденную костную ткань.

Какая путаница, должно быть, подумали вы. Но на деле все как раз наоборот. Кость – это орган, который имеет несколько источников омоложения, это гибрид. В двух ее частях имеются как минимум два источника омоложения. Есть клетки OCHRE (или OCR) в пластинках роста, которые позволяют кости удлиняться. Они возникают на ранних этапах развития, а с возрастом исчезают. А