Хроническое искусство. Влияние болезней на великие картины - Татьяна Кирсанова

сгнил заживо, и у него было единственное яичко, черное как уголь, а его голова была полна воды».

Династия Габсбургов правила Испанией на протяжении двух столетий (с 1516 до 1700 года). В журнале PLOS One исследователи из Университета Сантьяго-де-Компостела и Галисийского общественного фонда геномной медицины сделали предположение, что именно решимость династии в те два столетия сохранить власть на основе близкородственных браков между прямыми родственниками могла стать причиной ее исчезновения.

В ходе исследования генетики Гонсало Альварес и Франсиско Себальос и доктор Селса Квинтейро проанализировали генеалогическое древо более 3000 человек в 16 поколениях, включая самого Карла II, потомка трех поколений бабушек и дедушек с семью кровными браками (в большинстве своем между дядьями и племянниками или двоюродными братьями). Для каждого из них исследователи рассчитали коэффициент инбридинга – математическое значение, которое определяет вероятность того, что два гена идентичны по происхождению (получены и от матери, и от отца).

Карл II имел наивысший коэффициент инбридинга – 0,25 (или 25 %). Такой коэффициент может быть получен только в результате инцеста между братьями и сестрами или между родителями и детьми. Это означает, что четверть его генома была гомозиготной, то есть последовательности на одной хромосоме (унаследованной от отца) и другой (от матери) были идентичны. Для сравнения, ребенок от двух двоюродных братьев и сестер будет иметь коэффициент инбридинга 0,0625, а ребенок от двух троюродных братьев и сестер, как английский принц Чарльз, – 0,004.

Зная, что эта гомозиготность делает человека очень восприимчивым к определенным наследственным заболеваниям, доктор Квинтейро проанализировала все клинические проявления болезней Зачарованного в попытках найти более полное название патологий. Хотя Квинтейро и признала, что это весьма спекулятивно, но тем не менее посчитала, что его болезнь можно объяснить одновременным появлением двух генетических нарушений, определяемых рецессивными аллелями: комбинированным дефицитом гормонов гипофиза и дистальным почечным канальцевым ацидозом.

Более того, в последние годы жизни Карл II страдал от учащающихся приступов эпилепсии. «С 30 лет он находился на грани между жизнью и смертью, но неоднократно сбивал с толку христианский мир, продолжая жить».

Наиболее частой генетической причиной наследственного дефицита гормонов гипофиза являются мутации в PROP1, вызывающие множественный эндокринный дефицит. Этот аномальный гормональный фенотип привел бы к развитию гипотонии и мышечной слабости, а также к бесплодию/импотенции и желудочно-кишечным симптомам, которые во многом характеризуют клинический профиль Карла II. Любой дополнительный фактор мог усугубить эти клинические проявления, приводя к сильной боли в животе, лихорадке с последующим гиповолемическим сосудистым коллапсом. Дистальный почечный канальцевый ацидоз – очень редкое заболевание почек, связанное с нарушениями механизмов закисления мочи. Мышечная слабость Карла, не позволявшая ему ходить, рахит, гематурия и большая голова могли быть объяснены этим заболеванием.

С учетом ярко выраженного увеличения всех выступающих частей лица (нижней челюсти, надбровных дуг), а также разрастания мягких тканей (носа, языка и губ) хочется предложить другую гипотезу болезни монарха. Он мог иметь аденому гипофиза и акромегалию, которая у него появилась, по-видимому, где-то ближе к концу роста скелета, ведь в детстве он был низкорослым, а в 20 лет достиг 192 см. Акромегалия (от греч. ἄκρος – «конечность» и греч. μέγας – «большой») – заболевание, связанное с нарушением функции передней доли гипофиза, проявляющееся увеличением (расширением и утолщением) лицевой части черепа, особенно подбородка, а также кистей и стоп. Акромегалия возникает обычно после завершения роста организма, развивается постепенно и длится много лет. Вызывается выработкой чрезмерного количества гормона роста.

Аналогичное нарушение деятельности гипофиза в раннем возрасте вызывает гигантизм, но со временем может совместиться с акромегалией. При акромегалии также отмечают утомляемость, снижение умственных способностей, расстройство зрения и часто – импотенцию.

Интересно, что этой гипотезой можно объяснить и другие соматические расстройства у монарха. Всего лишь около века назад, в 1903 году, у больного акромегалией было описано увеличение сразу трех паращитовидных желез. А еще через 50 лет было описано 8 случаев сочетания аденом гипофиза, паращитовидных желез и островковых клеток поджелудочной железы.

Уже позже такое сочетание получило название «множественная эндокринная неоплазия 1-го типа» (или МЭН1). Эта болезнь, вместившая в себя различные эндокринные нарушения, является редким наследственным заболеванием, классически характеризующимся предрасположенностью к опухолям паращитовидных желез, передней доли гипофиза и островковых клеток поджелудочной железы. Заболевание клинически определяется как наличие двух или более первичных типов опухолей МЭН или же возникновение одной из опухолей у членов семьи пациента с клиническим диагнозом МЭН1.

Мысль об этой болезни появилась у меня, когда я обнаружила увеличенные черты лица, особенно нижнюю челюсть, на портретах сразу у нескольких представителей королевского рода. Этот феномен был назван «челюстью Габсбургов». Прогнатизм был наиболее выражен у Филиппа IV. Также явно выраженные лицевые аномалии были обнаружены у четырех членов семьи, не считая Карла II, – Максимилиана I, его дочери Маргариты Австрийской, его племянника Карла I в Испании и Леопольда I.

Рассматривая многочисленные портреты семьи, можно заметить, что, помимо большой челюсти, у них всех были толстые вывернутые нижние губы и большой нос с горбом на спинке. Как оказалось, представители всех девяти поколений династии имели различные лицевые аномалии, что позволяет говорить об аутосомно-доминантном типе наследования. Однако если мы рассмотрим их детские портреты, то такой диспропорции ни у кого не будет.

К другим проявлениям МЭН1 относятся множественные опухоли паращитовидных желез, вызывающие первичный гиперпаратиреоз. Это наиболее частый компонент МЭН1, он возникает почти у всех пациентов, достигших возраста 50 лет.

Классическое проявление гиперпаратиреоза – фиброзно-кистозный остеит, который клинически характеризуется болью в костях. Кроме этого, проявлением гиперпаратиреоза может быть мочекаменная болезнь, она встречается у 15–20 % пациентов. Именно этим заболеванием вполне можно объяснить гематурию Карла II. Нередки и нервно-мышечные симптомы, которые включают в себя слабость и утомляемость, кроме того, у ряда больных наблюдается так называемый нервно-мышечный синдром, характеризующийся атрофией мышечных волокон. Можно предположить, что сложности с речью, нарушение жевания и «очень худые» ноги Карла II косвенно подтверждают этот диагноз. Гиперпаратиреоз часто сопровождают нейропсихиатрические симптомы, включающие депрессию, психоз, снижение социального взаимодействия и когнитивную дисфункцию.

У пациентов с МЭН1 могут быть опухоли, отличные от опухолей паращитовидных желез и гипофиза, а также островковых клеток поджелудочной железы. Опухоли кишечника и других внутренних органов, карциноидные опухоли тимуса или бронхов, аденомы надпочечников, другие опухоли головного мозга – полиморфизм клинической картины болезни довольно широк. Желудочно-кишечные симптомы могли быть связаны с гастриномой, а появление эпиприступов, например, с гипогликемией – общепризнанной причиной судорожного синдрома.

Точную картину нозологической единицы заболевания Карла II еще предстоит выяснить. Многие авторы размышляли о различных болезнях, большинство из которых являются генетическими. Был предложен и синдром Клайнфельтера, и синдром ломкой Х-хромосомы. Каким бы ни было его основное заболевание, можно предположить, что увеличение головы, позднее начало роста и отставание в умственном развитии, а также частые эпизоды рвоты были связаны с гидроцефалией. Естественно, свидетельств, позволяющих предположить определенную этиологию гидроцефалии Карла II, не сохранилось,