Почему мы умираем: Передовая наука о старении и поиск бессмертия - Венки Рамакришнан

рисков, связанных с использованием факторов Яманаки, была выдвинута идея подвергать клетки лишь кратковременному воздействию, чтобы они не полностью превратились в плюрипотентные стволовые клетки, а прошли лишь часть пути назад и могли быть преобразованы в специализированные стволовые клетки той ткани, откуда были взяты. Даже такое временное и частичное обратное развитие могло бы помочь омолодить ткань.

Многие ученые пытались проделать это с клетками в культуре, но было неясно, к чему может привести включение этих факторов, даже кратковременное, на уровне целого организма. Группа ученых из Института Солка в Ла-Хойя (штат Калифорния) под руководством Хуана Карлоса Исписуа Бельмонте проделала это на живых мышах, подобрав дозу так, чтобы факторы Яманаки включались лишь на короткое время. Через шесть недель мыши[338] стали выглядеть моложе, у них улучшился тонус кожи и мышц, распрямились спины, улучшилась работа сердечно-сосудистой системы, быстрее заживали раны и продолжительность жизни выросла на 30 %. Для этих опытов брали особую линию мышей, стареющих прежде времени. Но вот недавно Бельмонте с коллегами, а также группы Мануэля Серрано и Вольфа Райка (обе из Кембриджского университета) обнаружили, что такой же эффект дает аналогичное воздействие на мышей, стареющих естественным образом, а также на человеческие клетки. И не только сами животные (или их клетки)[339] выглядели моложе по целому ряду критериев, но и эпигенетические метки в их ДНК, как и ряд показателей в крови и клетках, соответствовали картине более молодого возраста.

Дэвид Синклер, в начале своего научного пути много времени потративший на изучение сиртуинов, также начал использовать факторы Яманаки для перепрограммирования клеток. У новорожденной мыши зрительный нерв, передающий сигнал от глаза в мозг, способен к регенерации, но позже эта способность исчезает. Синклер с коллегами повредили зрительный нерв взрослой мыши, а затем ввели ей три из четырех факторов Яманаки. Четвертый, c-Myc, они не добавляли, потому что он, как известно, обладает свойством вызывать раковые опухоли. Факторы Яманаки предотвратили гибель поврежденных клеток и вынудили некоторые из них вырастить новые нервные клетки, достигающие мозга. В ходе того же эксперимента ученые ввели три фактора мышам среднего возраста и обнаружили, что их зрение не уступало зрению молодых животных. Эпигенетические метки метилирования ДНК[340] у этих мышей также соответствовали меткам, характерным для молодых животных. В другом опыте эта группа ученых намеренно повреждала ДНК мышей, что ускоряло старение за счет включения ДНК-репарационного ответа. Одним из результатов было то, что расположение эпигенетических меток в геноме соответствовало меткам состарившихся животных. И эти последствия можно было обратить вспять[341], применив те же самые три фактора Яманаки.

Использование стволовых клеток уже давно лежит в основе крупномасштабной биотехнологической отрасли, поскольку сулит регенерацию клеток и тканей. И все же ученые были поражены тем, что введение факторов Яманаки в организм животного, где эти факторы могли воздействовать практически на все ткани, по-видимому, обращало старение вспять без каких-либо очевидных побочных эффектов – по крайней мере, в краткосрочной перспективе. Например, даже несмотря на то, что, как было установлено ранее, два из трех факторов Яманаки, использованных в опытах Синклера, вызывали рак, у его мышей не было опухолей почти полтора года после введения этого комплекса белков. Его исследования вызвали большой ажиотаж в геронтологическом сообществе, поскольку, в отличие от других подходов, в результате которых лишь замедляется неизбежный процесс старения, метод Синклера обещает обратить его вспять, восстановив клетки и ткани до их более молодого состояния. Неудивительно, что Бельмонте, Серрано и Райк, ведущие ученые из научно-исследовательских институтов, вскоре были привлечены к работе в Altos Labs, частной компании, разрабатывающей средства от старения, которая также переманила к себе и Питера Уолтера, о котором шла речь в главе 6. Далее мы еще расскажем об этой «фабрике молодости».

ПРЕЖДЕ ЧЕМ РАСПРОЩАТЬСЯ С ТЕМАМИ, затронутыми в этой главе, поговорим немного о крови. Большинство из нас не воспринимает кровь как орган, подобный печени, почкам, сердцу или мозгу, и напрасно. Во многих отношениях система кровообращения – одна из важнейших в организме. Кровь доставляет другим органам необходимые питательные вещества, в том числе кислород и глюкозу, и выводит отходы их жизнедеятельности. Она обеспечивает реакцию на гормоны, помогает заживлению, образуя на месте повреждений особые структуры, и противостоит инфекциям с помощью иммунных клеток, циркулирующих в кровотоке. И если у человека старые, дефектные клетки крови – неважно, являются они клонами или нет, – это большая проблема.

Идея о том, что можно жить вечно, если пить чужую, молодую кровь, известна давно. Помню, в каком был ужасе, когда в возрасте десяти лет впервые посмотрел фильм про Дракулу. Но, если оставить в стороне трансильванские мифы и готические романы, можно ли на самом деле заменить старую кровь молодой?

Попытки достичь этой цели предпринимались с помощью парабиоза – хирургического соединения кровеносных систем двух животных. Некоторые ранние эксперименты такого рода относятся к XIX в., впрочем, их автор, французский биолог Поль Берт, изучал не старение, а возможности пересадки тканей. Он соединял не только двух крыс[342] – описан и поразительный опыт соединения крысы с кошкой, проживших в состоянии парабиоза несколько месяцев.

Смешивание кровотока двух особей, а тем более животных разных видов, очевидно, непростая задача, и не только потому, что одна или обе иммунные системы могут отторгать чужую кровь из-за несовместимости (именно поэтому донорская кровь должна быть той же группы, что и кровь реципиента), но и по психологическим причинам. Действительно, по словам Клайва Маккея из Корнеллского университета в Итаке (штат Нью-Йорк), «если крыс не подбирать специально, одна будет грызть другой голову, пока не прогрызет»[343]. В наши дни для этих экспериментов используют инбредных животных и подбирают их генетически, чтобы избежать биохимической несовместимости. А затем несколько недель приучают друг к другу, прежде чем соединить.

В первых экспериментах с парабиозом изучались такие вопросы, как роль крови в расстройствах обмена веществ, в частности при ожирении. Однако некоторые ученые, например Маккей, еще в 1950-е гг. исследовали возможность влиять на старение. Группа Маккея установила, что у старых крыс, кровеносная система которых около года была соединена с кровеносной системой молодых крыс, кости становились по плотности и массе подобны костям их молодых напарников. Другие эксперименты показали, что более старые особи в разновозрастных парах жили на четыре-пять месяцев дольше нормы, а при средней продолжительности жизни в два года это довольно существенный прирост. Однако по каким-то причинам[344] подобные исследования в 1970-е гг. прекратились.

Это направление возродилось в начале 2000-х гг.: в лаборатории Томаса Рэндо из Стэнфордского университета супруги Ирина и Майкл Конбой начали соединять кровеносные системы старых и молодых мышей. За пять недель молодая кровь восстанавливала мышцы и клетки печени у пожилых подопытных животных. Раны у них заживали быстрее. И даже шерсть заблестела благодаря новой крови. Но по тем же показателям[345] молодые мыши в паре чувствовали себя хуже: ведь они взамен своей получали старую кровь.

В своей статье 2013 г. о результатах эксперимента Рэндо и его коллеги не упоминают, что, помимо прочего, наблюдали у старых мышей усиленный рост мозговых клеток. Мы знаем, что нервные клетки по большей части не восстанавливаются. Но те первые результаты вдохновили одного из коллег Рэндо, нейробиолога Тони Висс-Корея, заняться изучением воздействия парабиоза на мозг. Висс-Корей установил, что старая кровь[346] может ухудшать память у молодых подопытных животных и, наоборот, молодая кровь улучшает память старых мышей. При этом у старых животных число новых нейронов выросло втрое. И наоборот, у молодых мышей, получавших от своих напарников-парабиотов старую кровь, образовывалось гораздо меньше новых нейронов, чем у их более удачливых сверстников из контрольной группы.

Результаты экспериментов Рэндо и Висс-Корея поразили воображение людей – всем сразу вспомнились насчитывающие не одно столетие мифы о вампирах. На ученых обрушился шквал телефонных звонков от репортеров и обычных людей – иногда весьма странных и даже пугающих. Появились сообщения о богатых стариках – и, да, судя по всему, это