Ген. Очень личная история - Сиддхартха Мукерджи

журнале Science. Работа тут же воспламенила воображение биологов. В первые же три года после выхода этой эпохальной статьи применение новой технологии приобрело взрывной характер[1167]. У метода все еще оставались принципиальные ограничения. Прежде всего, разрезание иногда было нецелевым. Время от времени давала сбои починка, что затрудняло «переписывание» информации в конкретном месте генома. Однако метод работал, и он был проще, мощнее и эффективнее, чем любой другой известный способ изменения генома. В истории биологии наберется лишь горстка научных озарений подобного масштаба[1168]. Тайная защитная система, разработанная бактериями, открытая специалистами по йогуртовым культурам и перепрограммированная РНК-биологами, произвела на свет преобразующую технологию, которую генетики так жадно искали десятки лет: метод направленной, эффективной, высокоспецифичной модификации генома человека. Ричард Маллиган, пионер генотерапевтической отрасли, когда-то мечтал о «простой и чистой генной терапии». Эта система редактирования генома сделала простую и чистую генотерапию достижимой.

Но чтобы достичь устойчивой целенаправленной модификации генома в организмах людей, нужно было сделать еще один, последний шаг. Генетические изменения, внесенные в человеческие ЭСК, необходимо было встроить в эмбрион. Прямая трансформация ЭСК в жизнеспособный человеческий эмбрион немыслима как по техническим, так и по этическим причинам. Хоть человеческие ЭСК и способны производить все типы тканей в лабораторных условиях, невозможно даже вообразить, чтобы кто-то имплантировал эти клетки в женскую матку напрямую в надежде, что они автоматически организуются в нормальный эмбрион. Когда ЭСК помещали в животных, максимальным их достижением было формирование рыхлых базовых слоев эмбриональных тканей – что даже отдаленно не походило на тот уровень анатомической и физиологической координации, которого достигают оплодотворенные яйцеклетки в ходе человеческого эмбриогенеза.

Одна из возможных альтернатив заключалась в генетической модификации эмбриона целиком, in toto, после обретения им базовой анатомической формы – то есть в интервале от нескольких дней до нескольких недель после зачатия. Но эта стратегия тоже трудновыполнима: оформившийся человеческий эмбрион становится совершенно устойчивым к генетическим модификациям. И даже если оставить в стороне технические препятствия, этические сомнения по поводу такого эксперимента значительно перевешивают любые другие соображения: попытка модифицировать геном «живого» человеческого эмбриона, несомненно, породит целый шквал вопросов, отголоски которых распространятся далеко за пределы биологии и генетики. В большинстве стран такой эксперимент окажется за пределами допустимого.

Но есть еще и третья стратегия – возможно, самая доступная. Предположим, что генетическое изменение внесено в человеческие ЭСК стандартными способами модификации ДНК. А теперь вообразим, что эти модифицированные ЭСК удалось превратить в репродуктивные клетки – сперматозоиды и яйцеклетки. Если ЭСК действительно плюрипотентны, то они должны быть способны на такое превращение (реальный эмбрион ведь производит же собственные половые клетки – мужские или женские).

А теперь закончим наш мысленный эксперимент: если удастся с помощью ЭКО получить человеческий эмбрион из таких генно-модифицированных сперматозоида или яйцеклетки, то он непременно будет нести нужные генетические изменения во всех своих клетках – и в том числе в половых. Подготовительные этапы для этого процесса не требуют манипуляций с реальными человеческими эмбрионами, а значит, не нарушают моральные границы таких вмешательств[1169]. Но главное, процесс соответствует устоявшимся протоколам ЭКО: сперматозоид и яйцеклетка сливаются in vitro, и раннего эмбриона имплантируют в матку женщины – такая процедура не вызывает особых этических вопросов. Это кратчайший путь к генотерапии зародышевых линий, задняя дверь в трансгуманизм: внедрение гена в зародышевую линию человека достигается превращением ЭСК в половые (зародышевые) клетки.

Этот последний барьер был близок к падению как раз в то время, когда ученые совершенствовали систему внесения изменений в геном. Зимой 2014-го команда эмбриологов[1170] из английского Кембриджа и израильского Института Вейцмана разработала систему создания ранних половых клеток – предшественников сперматозоидов и яйцеклеток – из человеческих ЭСК. Предыдущие эксперименты, в которых использовали ранние линии ЭСК, не увенчались успехом. В 2013-м израильские исследователи модифицировали прежние протоколы, чтобы выделить новые партии ЭСК, способные эффективнее формировать половые клетки. Через год, сотрудничая с учеными из Кембриджа, команда обнаружила, что если культивировать эти человеческие ЭСК в определенных условиях и направлять их дифференцировку особыми агентами, то образуются кластеры из предшественников сперматозоидов и яйцеклеток.

Эта техника все еще довольно сложна и малоэффективна. Очевидно, что из-за строжайших ограничений на создание модифицированных человеческих эмбрионов нельзя ответить на вопрос, могут ли эти сперматоподобные и яйцеподобные клетки дать начало эмбриону, способному нормально развиваться. Тем не менее основополагающее «выведение» клеток, способных к передаче наследственной информации, уже освоено. В принципе, если есть возможность модифицировать родительские ЭСК с помощью какой угодно генетической технологии – включая редактирование генома и внедрение гена с помощью вируса, – любое генетическое изменение можно навсегда вживить в человеческий геном и передавать вместе с ним по наследству.

Одно дело – манипулировать генами, совсем другое – манипулировать геномами. В 1980–1990-х технологии секвенирования и клонирования ДНК позволили ученым познать гены, начать ими манипулировать и за счет этого с необычайной ловкостью контролировать биологию клетки. Но управление геномом в его естественной обстановке, в частности в эмбриональных и половых клетках, открывает двери значительно более могущественной технологии. На кону оказывается уже не клетка, а целый организм – мы сами.

Весной 1939-го Альберт Эйнштейн, размышляя в своем принстонском кабинете о последних достижениях ядерной физики, осознал, что все шаги, необходимые для создания непостижимо мощного оружия, уже пройдены – каждый в отдельности. Извлечение и обогащение урана, расщепление ядра, цепная реакция, буферизация реакции, контролируемый запуск в камере – все уже встало на свои места. Оставалось только выстроить последовательность: если в правильном порядке увязать эти реакции, получится атомная бомба. В 1972-м в Стэнфорде Пол Берг, наблюдая за полосками ДНК в геле, обнаружил себя в похожей ситуации. Вырезание и вставка генов, формирование химер, внедрение этих генных химер в клетки бактерий и млекопитающих потенциально позволяли ученым создавать генетические гибриды людей и вирусов. Все, что было нужно, – выстроить эти реакции в правильной последовательности.

Мы переживаем сейчас подобный момент – момент вдыхания жизни – в генную инженерию человека. Мысленно пройдите эти шаги в такой последовательности: (а) получение линии истинных эмбриональных стволовых клеток человека (тех, что способны формировать сперматозоиды и яйцеклетки); (б) освоение метода внесения надежных, целенаправленных генетических модификаций в эту ЭСК-линию; (в) управляемое преобразование этих модифицированных стволовых клеток в человеческие сперматозоиды и яйцеклетки; (г) производство человеческих эмбрионов из этих модифицированных сперматозоидов и яйцеклеток посредством ЭКО – и вы без особых усилий доберетесь до генетически модифицированных людей.

Здесь нет никакой фантастики: каждый из шагов лежит в пределах досягаемости современных технологий. Конечно, остается еще много неизведанного. Возможно