Ген. Очень личная история - Сиддхартха Мукерджи

из ключевых этапов разрушения белков. При дефиците этого фермента в теле накапливается аммиак, побочный продукт белкового метаболизма. Аммиак – компонент многих чистящих средств – повреждает кровеносные сосуды и клетки, просачивается через гематоэнцефалический барьер и в итоге медленно отравляет нейроны головного мозга. Большинство пациентов с мутациями в OTC умирают в детстве. Даже на строгой безбелковой диете они по мере роста отравляются продуктами распада собственных клеток.

Из всех детей, которым не повезло, и они родились с таким заболеванием, Гелсингер мог считать себя самым удачливым: его вариант дефицита OTC был довольно мягким. Свою мутацию он не унаследовал от отца или матери, она спонтанно возникла в одной из его эмбриональных клеток, возможно, в самом начале внутриутробного развития. Генетически Гелсингер представлял собой редкий феномен – человеческую химеру, лоскутное клеточное одеяло, где в части клеток ген OTC работал, а в части – нет. И все равно его способность перерабатывать белки была сильно нарушена. Джесси соблюдал тщательно откалиброванную диету – каждую калорию и порцию оценивали, отмеряли, учитывали – и ежедневно принимал по 32 таблетки, чтобы держать свой уровень аммиака под контролем. Но, несмотря на столь радикальные меры предосторожности, Гелсингер все же прошел через ряд жизнеугрожающих эпизодов. Так, в четыре года он с удовольствием съел сэндвич[1097] с арахисовым маслом и поплатился за это комой.

В 1993-м, когда Джесси было 12[1098], два педиатра из Пенсильвании, Марк Бэтшоу и Джеймс Уилсон, начали опыты по генотерапии детей с дефицитом OTC. Уилсон, когда-то в колледже игравший в американский футбол, был склонен к риску и амбициозным экспериментам с людьми. Он основал генотерапевтическую компанию Genova и Институт генотерапии человека при Пенсильванском университете. И Уилсона, и Бэтшоу интересовал дефицит OTC. Как и дефицит ADA, это заболевание связано с дисфункцией единственного гена, что делало его идеальным тестовым объектом для генотерапии. Но формат терапии, задуманный Уилсоном и Бэтшоу, был гораздо радикальнее: вместо того чтобы а-ля Андерсон и Блейз извлекать клетки, генетически модифицировать их и возвращать в детей, ученые планировали внедрять нормальный ген в тело напрямую, тоже с помощью вирусов. И это уже не было бы облегченной версией генотерапии: они создали бы вирус, несущий ген OTC, и доставили бы его в печень по кровяному руслу, позволив вирусу заражать клетки прямо на месте, in situ.

Уилсон и Бэтшоу полагали, что инфицированные вирусом клетки печени начнут синтезировать фермент OTC и дефицит скорректируется. Сигналом успеха станет снижение уровня аммиака в крови. «Это казалось довольно незатейливым», – вспоминал Уилсон. Для доставки гена коллеги выбрали аденовирус, который может вызывать разве что «простуду» и не связан ни с какими серьезными заболеваниями. Казалось, это был безопасный и разумный выбор: самый вкрадчивый из вирусов послужит транспортным средством для самого смелого за десятилетие генетического эксперимента над человеком.

Летом 1993-го Бэтшоу и Уилсон начали вводить модифицированные аденовирусы мышам и обезьянам. Эксперимент на мышах прошел так, как и предполагали: вирус достиг клеток печени и вбросил в них ген[1099], превратив гепатоциты в миниатюрные фабрики по производству функционального фермента OTC. А вот с обезьянами все было сложнее. Повышенные дозы вируса у некоторых животных вызывали бурный иммунный ответ, приводивший к воспалению и отказу печени. Одна из обезьян умерла от кровоизлияния. Чтобы сделать систему доставки генов безопаснее, Уилсон и Бэтшоу модифицировали вектор, удалив многие вирусные гены, способные активировать иммунитет. К тому же они в 17 раз сократили потенциальную дозу для человека с целью обезопасить вирус вдвойне. В 1997-м они обратились в ККР за одобрением испытания на людях. Комитет, столь упорствовавший поначалу, уже изменился: за десятилетний период между испытаниями ADA-терапии и заявкой Уилсона когда-то свирепые стражи, бдившие границы свобод рекомбинантной ДНК, превратились в восторженную группу поддержки генотерапии человека. Бурлящий энтузиазм выплескивался даже за пределы комитета. В ответ на запрос ККР об оценке проекта Уилсона биоэтики заявили, что набор детей с ярко выраженным дефицитом OTC может обернуться «принуждением»: какой родитель не захочет попробовать революционную терапию, способную помочь умирающему ребенку? Вместо этого этики порекомендовали провести испытания на обычных волонтерах и пациентах с нетяжелым дефицитом OTC, каким и был Джесси Гелсингер.

Тем временем в Аризоне Гелсингер протестовал против лекарств и изощренных ограничений рациона («Все подростки бунтуют», – говорил мне Пол, отец Джесси. Но подростковый бунт мог восприниматься особенно остро, если речь шла о «гамбургере и стакане молока»). Летом 1998-го Гелсингер, которому тогда было 17, узнал об испытаниях OTC-терапии в Пенсильванском университете. Мысль о генной терапии завладела молодым человеком. Он отчаянно хотел отдохнуть от изматывающего распорядка своей жизни. «Но еще больше его воодушевляла мысль о том, – вспоминал отец Джесси, – что он делает это ради детей. Как можно было ему отказать?»

Гелсингеру не терпелось подать заявку. В июне 1999-го с помощью местных врачей он связался с пенсильванской командой, чтобы записаться на клинические исследования. В том же месяце Пол и Джесси прилетели в Филадельфию на встречу с Уилсоном и Бэтшоу, и оба пришли от нее в восторг. Испытания казались Полу «прекрасной, прекрасной затеей». Они посетили клинику, а затем бродили по городу в дымке воодушевления и предвкушения. Джесси остановился перед бронзовым Рокки Бальбоа у арены «Спектрум». Пол сделал снимок сына, вскинувшего руки в победной боксерской стойке.

Джесси вернулся в Филадельфию 9 сентября со спортивной сумкой, набитой одеждой, книгами и видеозаписями любимых боев, готовый начать испытания в университетской клинике. Он остановился у своего дяди и в назначенное утро должен был лечь в больницу. Процедуру врачи представили настолько быстрой и безболезненной, что Пол собирался забрать сына уже через неделю после завершения терапии и вернуться с ним домой коммерческим рейсом.

Утром 13 сентября, в запланированный день вирусной инъекции, уровень аммиака у Гелсингера колебался в районе 70 мкмоль/л, что было вдвое выше нормы и на верхней границе допустимого для участия в испытаниях. Медсестры сообщили об отклонениях в лабораторных показателях Уилсону и Бэтшоу. Протокол тем временем на полных оборотах воплощался в жизнь. Операционный блок находился в режиме ожидания. Жидкость с вирусами уже оттаяла и поблескивала своей пластиковой оболочкой. Уилсон с Бэтшоу обсудили пригодность Гелсингера и решили, что клинической опасности испытание для него не представляет, ведь все предыдущие 17 пациентов хорошо перенесли инъекцию. Приблизительно к 9:30 утра Джесси привезли в кабинет интервенционной радиологии. Два крупных катетера змеями пробрались через ноги обездвиженного пациента в артерию, питающую печень. В районе 11 утра хирург взял около 30 миллилитров раствора из пакета с клубящимся концентратом аденовируса