Ген. Очень личная история - Сиддхартха Мукерджи

Гёрдона доказали, что содержащиеся в яйцеклетке факторы – белки и РНК – умеют стирать метки «взрослого» генома и тем самым обращать клеточную судьбу: из клетки лягушки создавать головастика. Яманака задался целью идентифицировать и выделить эти факторы, а затем использовать их как молекулярные «ластики» клеточных судеб. За долгие годы охоты Яманаке удалось сузить круг таинственных подозреваемых до продуктов всего четырех генов. И тогда он внедрил эти четыре гена в клетки кожи взрослой мыши.

К изумлению Яманаки, а затем и прочих ученых по всему миру, внедрение этих генов в зрелые клетки побудило часть из них превратиться в нечто похожее на эмбриональные стволовые клетки. Эти стволовые клетки могли, конечно, дать начало коже, но вместе с тем и мышцам, костям, крови, клеткам кишечника и нейронам. По сути, они могли стать любыми типами клеток, которые только есть в организме. В ходе анализа прогресса (или, скорее, регресса) клетки кожи, трансформирующейся в эмбрионоподобную, Яманака и его коллеги выявили целый каскад событий. Генные цепочки активировались и подавлялись. Клеточный метаболизм перезапускался. Эпигенетические метки стирались и переписывались. Клетка меняла свои размеры и форму. Ее морщины разглаживались, задеревенелые суставы обретали былую гибкость, юность восстанавливалась: теперь клетка могла взбираться на самую вершину ландшафта Уоддингтона. Яманака зачистил клеточную память и обратил ход биологических часов[1053].

И тут в истории происходит сюжетный поворот. Один из четырех генов, которые Яманака[1054] использовал для обращения клеточной судьбы, назывался c-MYC (или просто MYC). Фактор омоложения MYC — ген необычный: это один из сильнейших известных регуляторов клеточного роста и метаболизма[1055]. Активированный принудительно, он, конечно, может возвращать взрослую клетку к эмбрионоподобному состоянию, позволяя обращать клеточные судьбы в экспериментах (для реализации этой функции необходимо сотрудничество еще трех генов, найденных Яманакой). Но MYC – еще и один из мощнейших известных протоонкогенов, который неконтролируемо экспрессируется, в частности, при лейкемии и лимфомах, при раке желудка, матки и поджелудочной железы. Как и в старинных нравоучительных притчах, за стремление к вечной юности, видимо, приходится платить ужасающую цену. Те самые гены, которые позволяют клетке избегать смерти и старения, могут направлять ее судьбу к злокачественному бессмертию, бесконечному росту и вечному нестарению – характерным признакам рака.

Теперь мы можем попытаться понять феномен голландской Голодной зимы с ее влиянием на последующие поколения с технической точки зрения, учитывая роли генов и регуляторных белков, взаимодействующих с геномом. Сильнейшее недоедание в те жестокие месяцы 1945-го, несомненно, изменило у людей экспрессию генов, участвующих в метаболизме и запасании веществ. Первые эффекты были мимолетными – вероятно, сводившимися к включению и выключению генов в ответ на изменения поступления питательных веществ.

Однако после замораживания и перестройки метаболических путей продолжительным голоданием, после того как мимолетность переросла в постоянство, эти более продолжительные изменения отпечатались на геноме. Гормоны распространялись по органам, сигнализируя о возможном долговременном дефиците питания и предвещая более масштабное реформирование генной экспрессии. Белки передавали эти сообщения внутрь клеток. Гены отключались один за другим, и на ДНК ставились «кирпичи», запрещающие дальнейшую работу этих генов. Целые генные программы оказывались забаррикадированными, будто дома, защищающиеся от шторма. К генам присоединялись метильные метки. Гистоны, должно быть, химически модифицировались так, чтобы запечатлеть память о голоде.

Клетка за клеткой, орган за органом тело переводилось в режим выживания. В конечном итоге эпигенетическое маркирование не обошло даже сперматозоиды и яйцеклетки (мы не знаем, как и зачем половые клетки несут память о реакции на голодание; вероятно, голод и лишения там регистрируются в каких-то древних человеческих генных сетях)[1056]. Когда из этих яйцеклеток и сперматозоидов зарождались дети и внуки, эмбрионы наследовали те же метки, в результате чего специфические метаболические изменения сохранялись впечатанными в их геномы десятки лет после Голодной зимы. Так историческая память трансформировалась в память клеточную.

Небольшое предостережение: эпигенетика тоже балансирует на грани трансформации в опасную идею. Да, эпигенетические модификации потенциально способны наслаивать историческую и средовую информацию на клетки и геномы, но эта способность во многом спекулятивна, ограниченна, своеобразна и непредсказуема: родитель, перенесший голод, производит на свет детей со склонностью к лишнему весу и перееданию, в то время как отец, скажем, перенесший туберкулез, не производит детей с измененным ответом на эту болезнь. Бо́льшая часть эпигенетических «воспоминаний» – это следы древних эволюционных маршрутов, и не следует путать их с нашим стремлением оставить желаемое наследие своим детям.

Так же, как это было с генетикой в начале XX века, эпигенетику сейчас используют для оправдания лженауки и навязывания удушающих определений нормальности. Диеты, экологические и медицинские влияния, воспоминания, которые якобы изменяют наследственность, до жути напоминают попытки Лысенко «перевоспитать» пшеницу шоковой терапией. Матерям велят минимизировать тревогу во время беременности, дабы они не заразили своих детей и их детей травмированными митохондриями. Ламарк воскрешается, реабилитированный, в образе нового Менделя.

Эти лубочные представления об эпигенетике стоит воспринимать скептически. Информация об условиях среды определенно может отпечатываться на геноме. Но большинство таких отпечатков, зафиксированных как «генетические воспоминания» в клетках и геномах индивидуального организма, не передается в череде поколений дальше. Мужчина, потерявший ногу в аварии, несет запись об этом событии в своих клетках, ранах и шрамах – но его дети не родятся с укороченными конечностями. И что-то не похоже, чтобы неукорененная жизнь моей семьи обременила меня или моих детей каким-то мучительным чувством отчуждения.

Вопреки замечанию Менелая, порода родителей наших в нас все же погибла – прихватив с собой, к счастью, все их причуды и пороки. Нам следует скорее радоваться такому положению дел, чем сожалеть о нем. Геномы и эпигеномы существуют, чтобы записывать и передавать между клетками и поколениями сходство, наследие, память и историю. Мутации, перегруппировки генов и стирание воспоминаний уравновешивают эти силы, порождая непохожесть, разнообразие, уродство, гениальность, переосмысление – и блестящую возможность начинать всё по-новому, поколение за поколением.

Вполне возможно, что взаимодействие генов и эпигенов координирует эмбриогенез человека. Давайте еще раз вернемся к проблеме Моргана – созданию многоклеточного организма из одноклеточного эмбриона. Через секунды после оплодотворения в эмбрионе начинается суета. Белки проникают в ядро клетки и принимаются щелкать генетическими включателями и выключателями. Дремлющий космический корабль оживает. Гены подавляются и активируются, а эти гены, в свою очередь, кодируют белки, активирующие и подавляющие другие гены. Клетка делится, образуя две, затем четыре, затем восемь клеток. Формируется целый клеточный слой, затем клетки расходятся, образуя шар с полостью внутри. Табло «В работе» зажигается над генами, координирующими метаболизм, подвижность, судьбу и идентичность клеток. Двигатели прогреваются. В коридорах мигают лампочки. Потрескивают