От тела к мозгу. Как нарушения метаболизма становятся причиной депрессии, биполярного расстройства, СДВГ, ПТСР и других заболеваний - Кристофер М. Палмер

НЕЭФФЕКТИВНОЕ ОБСЛУЖИВАНИЕ КЛЕТОК

Одна из уникальных особенностей живых клеток, в отличие от неживых машин, заключается в том, что для их обслуживания требуется энергия и метаболические ресурсы. Компоненты клетки необходимо постоянно ремонтировать и заменять на новые. Все это требует энергии и метаболических строительных блоков. Согласно одному исследованию, около трети вырабатываемой в мозге АТФ идет на обслуживание клеток или на «хозяйственные» нужды [10]. Я уже описывал роль стресса, кортизола и самих митохондрий в процессе аутофагии, который имеет важнейшее значение для поддержания здоровья клеток. Что ж, как обычно, на этом история не заканчивается.

Для облегчения повседневных функций по обслуживанию клеток митохондрии активно взаимодействуют с другими органеллами. Например, с лизосомами. Когда в экспериментах ученые препятствуют этим взаимодействиям, в лизосомах накапливаются продукты жизнедеятельности [11]. Они также взаимодействуют с эндоплазматическим ретикулумом (ЭР), который выполняет множество функций, включая сворачивание белков. Многие нейродегенеративные заболевания связаны с неправильным сворачиванием белков в ЭР. Когда эти неправильные белки накапливаются, клетка пытается минимизировать ущерб с помощью процесса под названием «реакция развернутого белка» (UPR). Одна группа исследователей обнаружила, что на внешней мембране митохондрий расположен микропротеин PIGBOS, который играет ключевую роль в UPR. При удалении этого белка клетки погибали с гораздо большей вероятностью [12], что наводит на мысль о ключевой роли митохондрий в этом процессе. Это лишь некоторые из механизмов, в результате которых митохондриальная дисфункция может привести к проблемам с обслуживанием клеток, которые, в свою очередь, становятся причинами структурных и функциональных отклонений, наблюдаемых у людей с психическими расстройствами.

В некоторых случаях структурные дефекты в клетках могут привести к возникновению цикла положительной обратной связи, который влияет на обмен веществ и затрудняет работу клеток. Одним из конкретных примеров является миелин, который представляет собой внешнее защитное покрытие нейронов, созданное вспомогательными клетками под названием олигодендроциты. Миелин облегчает передачу электрических сигналов между нейронами. При наличии дефектов в миелиновой изоляции нейрону требуется больше энергии для выполнения своих функций. Яркий пример этого процесса – рассеянный склероз, при котором миелин разрушается в результате аутоиммунного процесса. Митохондриальная дисфункция связана с проблемами в производстве и поддержании миелина. Как и предполагает теория «от тела к мозгу», дефекты миелинового покрытия были обнаружены в мозге у людей с шизофренией, большим депрессивным расстройством, биполярным расстройством, алкоголизмом, эпилепсией, болезнью Альцгеймера, диабетом и даже ожирением [13].

Наличие мусора в клетке – еще одна структурная проблема, которая может помешать нормальному перемещению митохондрий. Так, болезнь Альцгеймера связана с накоплением не только вышеупомянутых бета-амилоидов, но и так называемого тау-белка. Исследователи, изучавшие влияние тау-белка на митохондрии, обнаружили, что он сильно ограничивает способность митохондрий перемещаться по клетке [14]. Их пути становятся непроходимыми из-за мусора, а тау-белок нарушает работу цитоскелета, который используется митохондриями для движения. Когда митохондрии не могут перемещаться по клетке, ей трудно эффективно выполнять свои функции, и она может сжаться и/или умереть.

ГИПЕРАКТИВНЫЕ ФУНКЦИИ МОЗГА

Помните наше обсуждение гиперактивности или повышенной возбудимости из шестой главы? Митохондриальная дисфункция или дисрегуляция могут вызвать и это! Иногда, когда митохондрии не работают должным образом, отдельные участки мозга могут стать не слабоактивными, а гиперактивными – несмотря на то что им может не хватать АТФ. И это, пожалуй, самая парадоксальная вещь в митохондриальной дисфункции.

В реальном мире повышенная возбудимость клеток встречается довольно часто. Существует множество медицинских состояний, которые являются ее следствием. Яркий и экстремальный пример для клеток мозга – припадки. Сердечная аритмия может быть вызвана повышенным возбуждением клеток сердца. Мышечный спазм – результат повышенной возбудимости мышечных клеток. Хроническая боль – следствие повышенной возбудимости нервных клеток. Все это примеры несвоевременного срабатывания клеток или их неспособности вовремя отключиться.

Митохондриальная дисфункция способна привести к чрезмерной активности и повышенной возбудимости. Это может произойти по меньшей мере тремя способами.

1. Как я уже говорил, митохондрии участвуют в накачке ионов и регуляции кальция, которые необходимы для «выключения» клеток. Если митохондрии не работают так, как надо, на эти процессы может уходить больше времени, что становится причиной повышенной возбудимости клеток.

2. Иногда чрезмерная активность или повышенная возбудимость может быть вызвана нарушениями в работе клеток, которые должны тормозить другие клетки, например ГАМК-клетки. Если ГАМК-клетки работают неправильно, то клетки, которые они должны тормозить, срываются с цепи и могут стать гипервозбудимыми. Как вы помните из шестой главы, интернейроны коры головного мозга являются одним из таких примеров, и их дисфункция была обнаружена при многих психических и неврологических расстройствах.

3. Я уже говорил, как сбои в обслуживании могут изменить структуру клеток, например, проблемы с миелином или бета-амилоидами, вызывающие повышенную возбудимость; недостаток миелина может позволить ионам просачиваться в клетку, провоцируя ее возбуждение в неподходящий момент времени.

Одна исследовательская группа продемонстрировала, что митохондриальная дисфункция вызывает повышенную возбудимость, удалив у мышей белок сиртуин-3, который, как известно, необходим для здоровья митохондрий. Как и следовало ожидать, у мышей развилась митохондриальная дисфункция, повышенная возбудимость и судороги, и они умерли преждевременной смертью [15]. Другая исследовательская группа превратила стволовые клетки людей с биполярным расстройством и здоровых людей из контрольной группы в нейроны и обнаружила, что у страдающих биполярным расстройством нейроны имеют митохондриальные аномалии, и они отличаются повышенной возбудимостью [16]. Любопытно, что препараты лития помогли эту возбудимость снизить.

Повышенная возбудимость нейронов была обнаружена при многих психических и метаболических расстройствах. Она вызывает судороги и может быть измерена в мозге людей с эпилепсией. Такого же рода отклонение было обнаружено в мозге людей с делирием, посттравматическим стрессовым расстройством, шизофренией, биполярным расстройством, аутизмом, обсессивно-компульсивным расстройством и болезнью Альцгеймера. Повышенная возбудимость нейронов была измерена даже у здоровых грызунов, подверженных хроническому стрессу [17]. Ее степень бывает трудно зафиксировать, но нам этого и не надо. Люди, как правило, чувствуют ее, потому что в их организме или мозге происходит что-то, чего быть не должно. Повышенная возбудимость болевой клетки вызывает боль. Подобное состояние контуров тревоги в мозге влечет тревогу. Повышенная возбудимость любой области мозга, которая отвечает за эмоции, восприятие, когнитивные функции или поведение, приводит к обострению соответствующей функции.

НЕАКТИВНЫЕ ФУНКЦИИ МОЗГА

Дисфункция или дисрегуляция митохондрий могут замедлить или снизить функции клеток. Для их работы необходима энергия. Митохондрии обеспечивают ее. Кроме того, они выполняют для клеток роль выключателя, контролируют уровень кальция и другие сигналы. Клетки мозга нуждаются в энергии для выработки и высвобождения нейромедиаторов и гормонов, а также для правильной работы. Снижение функции клеток само по себе объясняет многие изменения уровня нейромедиаторов и гормонов, наблюдаемые у людей с психическими расстройствами. Кроме того, митохондрии принимают непосредственное участие в